沙晶 艾山江·玉素甫江 瑪依努爾·買買提 李紅燕

患者 男性，36 歲。因視力下降3 月余，頭痛、發(fā)熱伴“胡言亂語(yǔ)”1 周，于2016 年10 月23 日首次入院?；颊哂?016 年7 月即入院前3 個(gè)月無(wú)明顯誘因突發(fā)右眼視力減退，發(fā)作過(guò)程中伴右側(cè)眼球轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)疼痛，但無(wú)復(fù)視、視野缺損、眼動(dòng)障礙，無(wú)左眼視力減退，無(wú)頭痛、頭暈、呃逆，無(wú)肢體麻木無(wú)力等不適，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“右眼視神經(jīng)炎”；先予以地塞米松15 mg/d 靜脈滴注（具體療程不詳），再改為甲潑尼龍24 mg/d 口服，序貫減量（每3 天減4 mg 直至4 mg/d維持），約治療1 周視力恢復(fù)正常。當(dāng)甲潑尼龍劑量減至4 mg/d 時(shí)再次出現(xiàn)右眼視力下降，遂于2016 年7 月20 日首次至我院眼科門診就診，診斷仍為“右眼視神經(jīng)炎”，治療藥物為甲潑尼龍40 mg 右眼球后注射，醋酸潑尼松70 mg 口服。因右眼視力始終無(wú)改善，于2016 年8 月再次就醫(yī)，外院腰椎穿刺腦脊液檢查外觀無(wú)色、清亮，壓力180 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80 ～180 mm H2O），常規(guī)、生化、寡克隆區(qū)帶和24 小時(shí)鞘內(nèi)合成率均于正常參考值范圍，腦脊液和血清水通道蛋白4（AQP4）?IgG、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（MOG）?IgG 均呈陰性，血清髓鞘堿性 蛋白（MBP）?IgG 9.18 μ g/L（＜2.50 μ g/L）；眼眶MRI 顯示右側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段和管內(nèi)段變細(xì)，T2WI 呈高信號(hào)；視覺(jué)誘發(fā)電位（VEP）右側(cè)P100 潛伏期明顯延長(zhǎng)，仍診斷為“右眼視神經(jīng)炎”。予以甲潑尼龍1000 mg/d 靜脈滴注，沖擊治療3 天后改為甲潑尼龍56 mg/d 口服，7 天后序貫減量，每周減8 mg，擬減至24 mg 后改為每周減4 mg，逐漸減量至停藥，根據(jù)原定治療方案糖皮質(zhì)激素需治療2 個(gè)月（2016 年10 月底停藥），出院前右眼視力恢復(fù)至0.2。2016 年10 月甲潑尼龍劑量減至16 mg/d 時(shí)，出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱，體溫最高時(shí)可達(dá)39 ℃，病程中伴譫妄、對(duì)答不切題、囈語(yǔ)等精神異常，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院腦脊液檢測(cè)外觀無(wú)色、清亮，白細(xì)胞計(jì)數(shù)220×106/L［（0 ～8）×106/L］，各項(xiàng)生化指標(biāo)均于正常值范圍，臨床診斷為“病毒性腦炎”，予頭孢曲松抗感染聯(lián)合阿昔洛韋抗病毒，以及甘露醇脫水降低顱內(nèi)壓（具體劑量不詳），體溫雖有所下降，但仍有明顯的精神異常、惡心嘔吐等癥狀，為明確診斷于2016 年10 月23 日轉(zhuǎn)入我院。患者既往健康狀態(tài)可，否認(rèn)肺結(jié)核、肝炎等病史，長(zhǎng)期居住新疆維吾爾自治區(qū)奎屯市，個(gè)體經(jīng)商者，否認(rèn)接種疫苗、放射物質(zhì)及有毒物質(zhì)接觸史，家族中否認(rèn)類似疾病遺傳史。入院后體格檢查：體溫38.4 ℃，神志清楚，情緒煩躁，頸部略抵抗。入院次日（10 月24 日）右眼視力檢查僅眼前指動(dòng)感，經(jīng)眼科會(huì)診仍考慮“右眼視神經(jīng)炎”。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血清N?甲基?D?天冬氨酸受體（NMDAR）抗體呈弱陽(yáng)性，MOG 抗體1 ∶32；腦脊液NMDAR 抗體陰性，MOG 抗體1 ∶3.20；血清和腦脊液AQP4 和MBP 抗體均呈陰性。頭部MRI顯示，雙側(cè)側(cè)腦室不對(duì)稱，F(xiàn)LAIR 成像腦干可疑不均勻信號(hào)，增強(qiáng)后病灶未見(jiàn)明顯強(qiáng)化（圖1）；視神經(jīng)（圖2）和全脊椎（圖3）MRI 無(wú)異常所見(jiàn)。臨床診斷：抗MOG 抗體相關(guān)性視神經(jīng)炎?腦脊髓炎，治療方案以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、抑制炎癥為主。靜脈注射免疫球蛋白0.40 mg/（kg·d）連續(xù)5 天，同時(shí)輔以醋酸潑尼松60 mg/d 口服并序貫減量（每周減10mg，減至30mg/d每2 周減5 mg，直至10 mg/d 維持），以及免疫抑制劑嗎替麥考酚酯1000 mg/d；治療約1 個(gè)月后，患者右眼視力恢復(fù)至0.2，其余頭痛、發(fā)熱、譫妄等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，共住院30 天。出院后自行停用嗎替麥考酚酯（具體時(shí)間不詳），出院1 年時(shí)（2017 年11 月19 日）醋酸潑尼松劑量減至5 mg/d，逐漸出現(xiàn)腰部“火燒”般疼痛感，發(fā)病約1 周時(shí)（11 月27 日）自覺(jué)雙下肢麻木、無(wú)力、小便費(fèi)力，1 天后（11 月28 日）即出現(xiàn)左眼視力減退，伴左側(cè)眼球轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)疼痛，于2017 年11 月28 日再次入院。入院后體格檢查：左眼視力0.5、右眼0.2，無(wú)復(fù)視、視野缺損、眼動(dòng)障礙；肋弓至腹股溝觸覺(jué)和針刺覺(jué)過(guò)敏，雙下肢腱反射活躍。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清MOG 抗體1 ∶32、NMDAR 抗體陰性；因患者拒絕行腰椎穿刺，故二次入院未獲得腦脊液相關(guān)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。視覺(jué)誘發(fā)電位檢查，右側(cè)P100 潛伏期延長(zhǎng)、左側(cè)正常；右側(cè)N70、P100、N145 分化較差，重復(fù)性尚可，左側(cè)分化和重復(fù)性尚可。頭部MRI 顯示，左側(cè)頂葉皮質(zhì)下小斑片狀異常信號(hào)影，增強(qiáng)掃描呈輕度強(qiáng)化（圖4）；視神經(jīng)MRI 可見(jiàn)左側(cè)視神經(jīng)略增厚，增強(qiáng)后呈明顯強(qiáng)化（圖5）；全脊椎MRI 檢查，胸髓內(nèi)呈條片狀稍長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈小斑片強(qiáng)化（圖6）。臨床診斷仍維持抗MOG 抗體相關(guān)性視神經(jīng)炎?腦脊髓炎診斷，治療原則同前。靜脈注射免疫球蛋白0.40 mg/（kg·d）連續(xù)5 天，靜脈滴注甲潑尼龍1000 mg/d 沖擊并序貫減量，每3 天劑量減半（靜脈500 mg/d 維 持3 天、250 mg/d 維 持3 天、120 mg/d 維持3 天，遂改為口服48 mg/d 出院，每7 天減量8 mg，減至24 mg 時(shí)門診隨訪減量），嗎替麥考酚酯初始劑量500 mg/d，治療1 ～2 周逐漸增至1000 mg/d，約治療20 天后左眼視力恢復(fù)正常，其余癥狀與體征亦明顯好轉(zhuǎn)，共住院21 天。出院后遵醫(yī)囑繼續(xù)服用甲潑尼龍，序貫減量至24 mg 時(shí)每2 周減4 mg，減至8 mg長(zhǎng)期維持治療；以及嗎替麥考酚酯1000 mg/d。隨訪至今，未再出現(xiàn)視力下降及肢體無(wú)力癥狀。

圖1 首次入院時(shí)頭部MRI 檢查所見(jiàn) 1a 橫斷面FLAIR 成像，雙側(cè)側(cè)腦室不對(duì)稱，腦干可疑不均勻異常略高信號(hào)影（箭頭所示）1b 橫斷面增強(qiáng)T1WI 未見(jiàn)明顯異常強(qiáng)化 圖2 首次入院時(shí)視神經(jīng)橫斷面T1WI 未見(jiàn)明顯異常 圖3 首次入院時(shí)全脊椎矢狀位T2WI 未見(jiàn)明顯異常Figure 1 Head MRI findings on the first time in hospital Axial FLAIR showed asymmetry in bilateral lateral ventricles and suspicious inhomogeneous high signals in brainstem (arrow indicates, Panel 1a). Axial enhanced T1WI showed no obvious abnormal enhancement (Panel 1b). Figure 2 Optic nerve axial T1WI on the first time in hospital showed no significant abnormality. Figure 3 Spine saggital T2WI on the first time in hospital showed no significant abnormality.

圖4 再次入院時(shí)頭部MRI 檢查所見(jiàn) 4a 橫斷面FLAIR 成像，左側(cè)額頂交界區(qū)皮質(zhì)下可見(jiàn)小斑片狀異常高信號(hào)影（箭頭所示）4b 橫斷面增強(qiáng)T1WI，病灶呈輕度強(qiáng)化（箭頭所示） 圖5 再次入院時(shí)視神經(jīng)橫斷面增強(qiáng)T1WI 顯示，左側(cè)視神經(jīng)略增粗，呈明顯強(qiáng)化（箭頭所示） 圖6 再次入院時(shí)全脊椎矢狀位增強(qiáng)T2WI 顯示，下胸髓內(nèi)條片狀稍高信號(hào)影（箭頭所示）Figure 4 Head MRI findings on the second time in hospital Axial FLAIR showed a small patchy abnormal signal in left frontoparietal cortex on the left side of skull (arrow indicates, Panel 4a). Axial enhanced T1WI showed slightly enhancement (arrow indicates, Panel 4b). Figure 5 Optic nerve axial enhanced T1WI on the second time in hospital showed slightly thickened with obvious enhancement (arrow indicates). Figure 6 Spine saggital enhanced T2WI on the second time in hospital showed slightly hyperintensity in lower thoracic spinal cord (arrow indicates).

討 論

MOG 蛋白是一種表達(dá)于髓鞘外膜的糖蛋白，僅表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)如腦、視神經(jīng)和脊髓［1］。既往認(rèn)為，抗MOG 抗體相關(guān)疾病類似于視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSDs），臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作性視神經(jīng)炎和脊髓炎［2］。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，抗MOG 抗體相關(guān)疾病是一種獨(dú)立疾病，在免疫病理學(xué)上與經(jīng)典的多發(fā)性硬化（MS）和AQP4?IgG 陽(yáng)性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病不同，稱為抗MOG 抗體相關(guān)性腦脊髓炎（MOG?EM）［3］。兒童MOG?EM 主要表現(xiàn)為急性播散性腦脊髓炎（ADEM），成人則呈現(xiàn)復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎、雙側(cè)視神經(jīng)炎、急性橫貫性脊髓炎（ATM）、皮質(zhì)腦炎甚至腦干腦炎等［4］。

隨著實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的發(fā)展，尤其是細(xì)胞免疫熒光法（CBA）的日益成熟，可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾?。↖IDDs）的不同類型中檢測(cè)到構(gòu)象敏感性MOG 抗體，臨床表型部分重疊視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病或急性播散性腦脊髓炎［3］。MOG 蛋白僅表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞質(zhì)膜，位于髓鞘最表面。2017 年，Ogawa 等［5］報(bào)告抗MOG 抗體相關(guān)疾病可以腦炎發(fā)病，但并未闡明MOG 抗體與腦炎之間的關(guān)系。本文患者以視神經(jīng)炎發(fā)病，第2 次發(fā)作時(shí)仍以視神經(jīng)炎為主要表現(xiàn)，但實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查均不支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病的診斷；第3 次發(fā)作時(shí)則以腦炎為首發(fā)癥狀，由于腦炎無(wú)法單一以脫髓鞘疾病解釋，當(dāng)時(shí)臨床診斷困難，后續(xù)視神經(jīng)炎再度發(fā)作方才提供了脫髓鞘疾病的證據(jù)，且在這個(gè)時(shí)間點(diǎn)同時(shí)檢測(cè)到血清MOG 和NMDAR 抗體；第4 次發(fā)作時(shí)主要表現(xiàn)為脊髓炎和視神經(jīng)炎，復(fù)查血清NMDAR 抗體已轉(zhuǎn)陰，但血清MOG 抗體仍呈陽(yáng)性，因此筆者認(rèn)為，本文病例由于某些自身免疫機(jī)制攻擊MOG 蛋白導(dǎo)致反復(fù)視神經(jīng)炎，隨后在后兩次發(fā)作中（腦炎、視神經(jīng)炎和脊髓炎）進(jìn)展為典型的MOG 抗體介導(dǎo)的脫髓鞘疾?。筂OG 抗體相關(guān)性視神經(jīng)炎?腦脊髓炎），至此，抗MOG 抗體相關(guān)性視神經(jīng)炎?腦脊髓炎診斷明確，但抗NMDAR 腦炎的診斷存有爭(zhēng)議。由于患者血清NMDAR 抗體僅呈弱陽(yáng)性，且MOG 抗體自身也可進(jìn)展為皮質(zhì)腦炎［6］，因此，以MOG 抗體解釋患者第3 次發(fā)作更為合理。然而，如何解釋患者血清NMDAR 抗體呈弱陽(yáng)性？復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院曾報(bào)告1 例血清MOG 抗體重疊腦脊液NMDAR 抗體的病例［7］，考慮到少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)NMDAR，因此推測(cè)靶向髓鞘的免疫攻擊可能同時(shí)攻擊NMDAR 是合理的［8］。值得注意的是，雖然本文患者第3 次發(fā)作時(shí)血清NMDAR 和MOG 抗體均呈陽(yáng)性，但并未表現(xiàn)出與自身免疫性腦炎相關(guān)的典型癥狀（如癲發(fā)作）。2019 年，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院曾報(bào)告4 例血清和腦脊液NMDAR 和MOG 抗體重疊病例，并認(rèn)為是由于自身免疫過(guò)程中免疫細(xì)胞錯(cuò)誤攻擊位于同一位置的NMDAR 和MOG 蛋白，并在腦脊液 和 血 清中產(chǎn)生NMDAR 和MOG 抗 體［9］，這些自身免疫相關(guān)抗體最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。然而迄今，自身免疫性腦炎和脫髓鞘疾病的共病率仍不清楚。血清多種自身免疫相關(guān)抗體陽(yáng)性也可歸因于皮質(zhì)類固醇等藥物引發(fā)的免疫重建［10］。激素減量或停用免疫療法后，免疫系統(tǒng)將從免疫抑制中恢復(fù)并自我重建，從而導(dǎo)致免疫細(xì)胞攻擊自身抗原并導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)?？傊疚幕颊哐錘MDAR 抗體弱陽(yáng)性可能僅是單純的抗體疊加，此類患者在診斷與治療過(guò)程中，還應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、綜合全身情況，進(jìn)行有針對(duì)性的輔助檢查和適當(dāng)?shù)拿庖咧委煟?1］。

目前尚無(wú)統(tǒng)一的MOG?EM 治療標(biāo)準(zhǔn)，急性發(fā)作期的治療可參考AQP4?IgG 陽(yáng)性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病，采用大劑量皮質(zhì)類固醇激素、靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換療法。大多數(shù)患者可接受大劑量甲潑尼龍靜脈滴注沖擊治療，再改為潑尼松口服并序貫減量，部分患者還可以聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白或血漿置換療法［6］。大多數(shù)患者激素聯(lián)合免疫治療后可以完全康復(fù)，少數(shù)遺留神經(jīng)功能缺損和影像學(xué)改變［12］。應(yīng)注意的是，本文患者第2 和第3 次發(fā)作均為皮質(zhì)類固醇激素減量過(guò)程中出現(xiàn)的復(fù)發(fā)癥狀，也說(shuō)明MOG?EM 是皮質(zhì)類固醇反應(yīng)性疾病，快速減停皮質(zhì)類固醇激素可以迅速?gòu)?fù)發(fā)。因此建議，皮質(zhì)類固醇激素緩慢減量并密切監(jiān)測(cè)［13］。然而，MOG?EM 是否應(yīng)用免疫抑制劑仍不清楚。有學(xué)者認(rèn)為，疾病發(fā)生的最初幾個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最高，建議首次發(fā)作6 個(gè)月內(nèi)予以低劑量皮質(zhì)類固醇激素；6 個(gè)月后復(fù)查血清MOG 抗體，呈陰性則停用皮質(zhì)類固醇激素［14］。亦有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)于將皮質(zhì)類固醇激素、靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換療法聯(lián)合治療作為一線方案的MOG?EM 患者，應(yīng)采取長(zhǎng)期免疫抑制劑治療［15］。究竟何種患者需行長(zhǎng)期免疫抑制治療？目前仍缺乏統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，尚待大樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

MOG?EM 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)新型抗體介導(dǎo)的炎性脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)各異。本文患者為1 例MOG?EM 病例，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的視神經(jīng)炎、腦炎和脊髓炎，與典型MOG?EM 不同的是，出現(xiàn)短暫性血清NMDAR 抗體陽(yáng)性。目前報(bào)道的MOG?EN病例數(shù)較少，其診斷仍具有挑戰(zhàn)性，復(fù)發(fā)情況仍然未知。

利益沖突無(wú)