范 妮

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510000）

抑郁癥是全球發(fā)病率和致殘率最高的精神障礙［1］。20世紀(jì)50年代，抗高血壓藥物“利血平”被觀察到會(huì)使人抑郁，同時(shí)消耗大腦中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)（包括5-羥色胺和去甲腎上腺素）［2-4］，抑郁癥的“單胺假說”一度盛行，單胺類抗抑郁藥也成為治療抑郁癥的主要藥物。然而單胺類和其他種類的抗抑郁藥需要經(jīng)過幾周或數(shù)月的治療才會(huì)顯現(xiàn)出效果，而且約三分之一患有嚴(yán)重抑郁癥的人對(duì)至少兩種單胺類抗抑郁藥無反應(yīng)，為難治性抑郁癥，伴有自殺意念和自殺行為的抑郁癥患者短期內(nèi)治療反應(yīng)也欠佳［5-7］。氯胺酮作為一種非競(jìng)爭(zhēng)性的N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體拮抗劑，被證實(shí)可以快速緩解抑郁癥狀、減輕自殺意念，也是近幾十年來美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)的新型抗抑郁藥物［8］。本文就氯胺酮及其異構(gòu)體抗抑郁、抗自殺的臨床研究進(jìn)行探討。

1 氯胺酮抗抑郁效應(yīng)

氯胺酮抗抑郁效應(yīng)的發(fā)現(xiàn)最早可追溯到20世紀(jì)70年代，1975年Sofia等［9］的一項(xiàng)臨床前研究表明，嚙齒類動(dòng)物使用氯胺酮后產(chǎn)生了與三環(huán)類抗抑郁藥和單胺氧化酶抑制劑相似的作用。一項(xiàng)小型、雙盲、安慰劑對(duì)照研究顯示，氯胺酮具有抗抑郁作用，該研究納入的9例抑郁癥患者（包括8例重度抑郁癥患者和1例雙相抑郁患者）隨機(jī)接受靜脈注射亞麻醉劑量的氯胺酮（0.5 mg/kg）或生理鹽水，以漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）評(píng)分減分率不低于50%作為主要結(jié)局指標(biāo)，共7例患者完成該研究，氯胺酮對(duì)其中4例患者產(chǎn)生了抗抑郁作用［10］。之后的多項(xiàng)臨床研究也顯示出氯胺酮對(duì)難治性抑郁癥有效［11-13］。Zarate等［11］對(duì)難治性抑郁癥患者給予氯胺酮單次靜脈給藥（0.5 mg/kg，40 min），在給藥后110 min內(nèi)，患者抑郁癥狀明顯改善，且抗抑郁效果平均持續(xù)7天。aan het Rot等［12］在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了氯胺酮重復(fù)靜脈給藥（每周3次、共6次）的抗抑郁效果和安全性，提示氯胺酮可用于急性期難治性抑郁癥的治療，且短期內(nèi)未出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能損害。由于咪達(dá)唑侖和氯胺酮具有相似的藥代動(dòng)力學(xué)（起效快和消除半衰期短）和麻醉特性（如鎮(zhèn)靜和定向障礙），Murrough等［13］首次使用了活性安慰劑咪達(dá)唑侖為對(duì)照，結(jié)果顯示接受氯胺酮治療的患者應(yīng)答率高于接受咪達(dá)唑侖治療者（64%vs.28%）。在延遲抑郁癥復(fù)發(fā)方面，Daly等［14］的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)也顯示，與安慰劑相比，氯胺酮可降低難治性抑郁癥患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

氯胺酮同樣可用于治療雙相抑郁。Diazgranados等［15］對(duì)18例難治性雙相抑郁患者進(jìn)行研究，與接受安慰劑治療的患者相比，接受氯胺酮治療的雙相抑郁患者在40 min內(nèi)抑郁癥狀改善，且效果持續(xù)到第3天。71%的患者對(duì)氯胺酮有反應(yīng)，6%的患者在實(shí)驗(yàn)期間的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)安慰劑有反應(yīng)。Zarate等［16］對(duì)15例難治性雙相抑郁患者重復(fù)了該研究，79%的受試者在實(shí)驗(yàn)期間的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)氯胺酮有反應(yīng)，沒有受試者對(duì)安慰劑有反應(yīng)。

Hu等［17］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了單次氯胺酮靜脈給藥聯(lián)合口服艾司西酞普蘭治療抑郁障礙的效果和安全性，研究顯示在4周終點(diǎn)時(shí)氯胺酮聯(lián)合艾司西酞普蘭比單用艾司西酞普蘭的臨床治愈率更高（76.9%vs.14.3%，P=0.001），且達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)間更短，可彌補(bǔ)口服抗抑郁藥起效延遲以及氯胺酮單次給藥效果維持時(shí)間較短的缺陷。

2 氯胺酮抗自殺作用

氯胺酮可快速減少自殺意念，具有潛在的抗自殺作用。一項(xiàng)包括26例難治性抑郁癥患者的開放性臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，氯胺酮不僅能快速改善抑郁癥狀，而且能在單次給藥24 h內(nèi)消除或緩解自殺意念，蒙哥馬利-艾森伯格抑郁量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）自殺條目評(píng)分降低2.08分，81%的患者在輸注后24 h內(nèi)自殺條目評(píng)分為 0 或 1［18］。Diazgranados等［19］研究顯示，氯胺酮輸注后40 min內(nèi)，難治性抑郁癥患者自殺意念量表（Scale for Suicide Ideation，SSI）評(píng)分降低，且該指標(biāo)在輸注后4 h內(nèi)顯著降低。Larkin等［20］提供了氯胺酮用于伴自殺意念的急診科抑郁癥患者的可行性和有效性證據(jù)：14例伴有自殺意念的抑郁癥患者在接受靜脈推注氯胺酮（0.2 mg/kg）后1～2 min內(nèi)自殺意念消退，給藥后40 min抗抑郁作用起效，自殺評(píng)分的改善持續(xù)超過10天。

Zarate等［16］的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究顯示，與安慰劑相比，接受氯胺酮治療的雙相抑郁患者在給藥后40 min自殺意念減少，并持續(xù)3天。一項(xiàng)以咪達(dá)唑侖為對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)顯示，氯胺酮對(duì)有強(qiáng)烈自殺意念的重度抑郁癥患者效果更好，患者在24 h內(nèi)自殺意念減少更多［21］。

國內(nèi)外有研究分析了抑郁癥患者氯胺酮治療前后自殺意念和抑郁癥狀變化的關(guān)系，提出了氯胺酮可能具有獨(dú)立于其抗抑郁作用的抗自殺作用［21-24］。研究表明，氯胺酮抗自殺作用的變異中大約只有三分之一可用其抗抑郁作用解釋［24］，提示氯胺酮有在伴急性自殺風(fēng)險(xiǎn)的其他精神疾病中擴(kuò)展其使用的可能。

3 異構(gòu)體抗抑郁和抗自殺作用

氯胺酮是一種外消旋混合物，由兩種異構(gòu)體S-氯胺酮和R-氯胺酮組成。NMDA受體的拮抗作用在氯胺酮的抗抑郁機(jī)制中起重要作用，S-氯胺酮結(jié)合NMDAR效能是R-氯胺酮的3～4倍［25］。艾司氯胺酮是氯胺酮的S-異構(gòu)體，在臨床研究中被作為抗抑郁藥物使用。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)納入30例難治性抑郁癥患者，按1∶1∶1比例將患者隨機(jī)分為三組，分別接受艾司氯胺酮0.2 mg/kg、艾司氯胺酮0.4 mg/kg和安慰劑40 min靜脈輸注，結(jié)果顯示兩種劑量的艾司氯胺酮治療都在2 h內(nèi)產(chǎn)生快速的抗抑郁作用，且兩組在所有療效指標(biāo)上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，較低劑量的艾司氯胺酮在維持療效的同時(shí)患者耐受性更好［26］。同樣，艾司氯胺酮也具有潛在的抗自殺作用［27］。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、非劣效性研究評(píng)估了單次輸注0.25 mg/kg艾司氯胺酮和0.5 mg/kg氯胺酮對(duì)難治性抑郁癥的療效和安全性，結(jié)果表明艾司氯胺酮的抗抑郁療效不低于氯胺酮，且耐受性良好［28］。除了靜脈給藥，艾司氯胺酮經(jīng)鼻給藥也發(fā)揮著抗抑郁和抗自殺作用。一項(xiàng)二期、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究納入67例難治性抑郁癥患者，60例患者完成兩個(gè)雙盲期試驗(yàn)，患者按3∶1∶1∶1比例分為安慰劑組、28 mg艾司氯胺酮組、56 mg艾司氯胺酮組和84 mg艾司氯胺酮組，每周兩次經(jīng)鼻給藥。在第二期開放階段，給藥頻率從每周兩次減少到每周一次，再減少到每?jī)芍芤淮?，結(jié)果顯示三種劑量的艾司氯胺酮治療組MADRS總評(píng)分（兩個(gè)時(shí)期合計(jì)）的變化均優(yōu)于安慰劑組，抑郁癥狀改善程度呈劑量-反應(yīng)關(guān)系［29］。Canuso等［30］評(píng)估艾司氯胺酮經(jīng)鼻給藥對(duì)自殺意念的影響，研究顯示，與安慰劑組相比，給藥后4 h艾司氯胺酮組MADRS評(píng)分和自殺條目評(píng)分明顯改善。鑒于其快速有效的初步臨床獲益，艾司氯胺酮鼻噴制劑已經(jīng)獲得FDA的兩項(xiàng)認(rèn)證，即用于難治性抑郁癥患者和伴有嚴(yán)重自殺傾向的重度抑郁癥患者［31］。但其療效、長(zhǎng)期使用的安全性問題和濫用傾向等仍需持續(xù)關(guān)注［32］。

關(guān)于R-氯胺酮的臨床研究仍較少。2020年，一項(xiàng)開放性研究探索了R-氯胺酮對(duì)難治性抑郁癥患者的抗抑郁療效和安全性問題。在這項(xiàng)研究中，7例難治性抑郁癥患者靜脈注射0.5 mg/kg R-氯胺酮40 min內(nèi)，抑郁癥狀改善，MADRS評(píng)分從輸注前的30.7降至1天后的10.4，且患者解離癥狀等副反應(yīng)發(fā)生較少［33］。雖然該研究樣本量較小，且非對(duì)照研究，但也為R-氯胺酮抗抑郁的效果和安全性研究提供了一定的參考。

4 氯胺酮的不良反應(yīng)及安全性

氯胺酮作為一種“分離性麻醉劑”，使用后會(huì)誘導(dǎo)出“與感官割離”的解離體驗(yàn)［34］，其致幻作用也使其成為舞廳聚會(huì)時(shí)常用的“助興藥品”，在全球范圍內(nèi)被濫用［35-38］，并且氯胺酮可與阿片受體結(jié)合，預(yù)示其低劑量使用也可能具有成癮性。已有研究表明，長(zhǎng)期大量使用氯胺酮會(huì)出現(xiàn)膀胱炎、腎盂積水、腹痛、肝功能異常和認(rèn)知功能損害等［39-43］。臨床試驗(yàn)中單次氯胺酮使用者可出現(xiàn)工作記憶和情景記憶損害，頻繁使用者短期記憶和長(zhǎng)期記憶都會(huì)受到影響［42］。由于氯胺酮的作用時(shí)間通常不超過1周，臨床上用于維持治療或者預(yù)防復(fù)發(fā)時(shí)則需要重復(fù)給藥［44-45］。而關(guān)于重復(fù)使用氯胺酮的安全性數(shù)據(jù)非常有限，尤其對(duì)于青少年抑郁癥患者認(rèn)知功能的影響，仍需開展對(duì)照試驗(yàn)并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，進(jìn)一步明確氯胺酮使用劑量和使用頻率［46］。但是，現(xiàn)有臨床研究觀察到的氯胺酮不良反應(yīng)較輕微，呈自限性的，不需要額外的治療。氯胺酮長(zhǎng)期給藥療效評(píng)估的相關(guān)報(bào)道尚缺乏，其遠(yuǎn)期安全性有待進(jìn)一步評(píng)估。

5 小結(jié)與展望

氯胺酮自首次成功人工合成以來不到60年，作為抗抑郁藥物使用的歷史更加短暫，雖然艾司氯胺酮鼻噴制劑已被FDA批準(zhǔn)用于治療抑郁癥和改善自殺意念［32］，但上市后其安全性問題仍受到科學(xué)家的關(guān)注和質(zhì)疑［47］。目前沒有氯胺酮長(zhǎng)期給藥的療效和遠(yuǎn)期安全性的評(píng)估，氯胺酮重復(fù)給藥用于抑郁癥的治療和預(yù)防復(fù)發(fā)時(shí)仍應(yīng)重視藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)和認(rèn)知功能損害等慢性不良反應(yīng)［46］。從臨床前研究和現(xiàn)有臨床研究來看，R-氯胺酮的抗抑郁療效和安全性似乎優(yōu)于S-氯胺酮和R，S氯胺酮，比如，對(duì)嚙齒類動(dòng)物來說，R-氯胺酮的抗抑郁療效更好且依賴行為發(fā)生更少［48-50］，并且小規(guī)模臨床研究顯示，經(jīng)其治療后患者發(fā)生解離反應(yīng)很少［33］。未來有必要進(jìn)一步研究氯胺酮的抗抑郁機(jī)制，為未來抗抑郁藥物研發(fā)尋找突破點(diǎn)，針對(duì)抑郁發(fā)生的內(nèi)在原因選擇更安全有效的抗抑郁藥物。