葉玉劍，鐘 娜，趙 敏

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心物質(zhì)依賴(lài)科，上海200030

鎮(zhèn)靜催眠藥廣泛應(yīng)用于失眠障礙、焦慮障礙、抑郁障礙等多種疾病的治療，是臨床使用最為廣泛的藥物之一。與氯丙嗪、巴比妥類(lèi)藥物等比較，鎮(zhèn)靜催眠藥具有不良反應(yīng)小、安全性高的特點(diǎn)，是目前失眠、焦慮、癲癇、酒精依賴(lài)戒斷癥狀治療的主要用藥。對(duì)重性精神疾病及某些軀體疾病而言，鎮(zhèn)靜催眠藥也是改善失眠、焦慮、激越等癥狀的重要輔助用藥［1］。現(xiàn)代社會(huì)的快速發(fā)展使得生活節(jié)奏加快，社會(huì)壓力增加，導(dǎo)致失眠的患病率居高不下，在中國(guó)人群約占15%［2］；有調(diào)查［3］顯示中國(guó)有接近一半的人群在過(guò)去1個(gè)月中經(jīng)歷過(guò)不同程度的失眠。狹義的鎮(zhèn)靜催眠藥指中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，可以誘導(dǎo)和維持睡眠，通過(guò)作用于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體，調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)而抑制大腦皮層活動(dòng)。根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)和受體作用位點(diǎn)的不同，鎮(zhèn)靜催眠藥分為苯二氮?類(lèi)（benzodiazepines，BZDs）藥物（如地西泮、勞拉西泮、阿普唑侖等），以及非苯二氮?類(lèi)藥物（如佐匹克隆、右佐匹克隆、扎來(lái)普隆、唑吡坦，以下合稱(chēng)為Z-drugs）。長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥可產(chǎn)生不良反應(yīng)［4］，因此規(guī)范化使用此類(lèi)藥物的重要性逐漸受到臨床醫(yī)師的重視［5］。本文就鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用情況及干預(yù)方式的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為合理應(yīng)用該類(lèi)藥物及后續(xù)研究提供依據(jù)。

1 藥理學(xué)特性

首個(gè)被用于臨床的BZDs 藥物—— 氯氮?（chlordiazepoxide）于1960 年上市［6-7］，目前已有35 種結(jié)構(gòu)衍生物面世，其中21 種獲批上市而廣泛應(yīng)用于臨床。BZDs 藥物是非選擇性GABA-A 受體激動(dòng)劑，通過(guò)與GABA-A 配體門(mén)控氯離子通道復(fù)合體的特定位點(diǎn)結(jié)合，增加氯離子通道的開(kāi)放以及氯離子內(nèi)流，增強(qiáng)GABA 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制效應(yīng)［8］，因而具有鎮(zhèn)靜、肌肉松弛、抗焦慮及抗驚厥等作用。GABA-A 受體由多種亞基（α1～α6、β1～β3、γ1～γ3）組成，鎮(zhèn)靜催眠作用主要與α1 亞基相關(guān)，抗焦慮作用主要與α2 亞基相關(guān)。Z-Drugs是選擇性GABA-A 受體的激動(dòng)劑，主要與α1 亞基結(jié)合，催眠作用強(qiáng)而抗焦慮作用弱，臨床主要用于助眠［4，7］。與巴比妥類(lèi)藥物相比，BZDs 藥物和Z-Drugs 藥物具有吸收好、血清結(jié)合率高的特點(diǎn)，安全性更高［7］，已取代巴比妥類(lèi)成為主要的鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物。Z-Drugs 藥物與BZDs藥物相比，具有高效、低毒性、成癮性小的特點(diǎn)，且半衰期短，“宿醉”效應(yīng)不明顯。根據(jù)藥物在人體內(nèi)代謝半衰期的不同，BZDs 藥物可分為長(zhǎng)半衰期和短半衰期兩類(lèi)；BZDs藥物的半衰期越短，其成癮性越高［9］，這可能與更高的受體結(jié)合率以及使用模式有關(guān)。服用短半衰期BZDs 藥物，要達(dá)到長(zhǎng)程療效則需要更多次數(shù)的給藥，因而增加了藥物依賴(lài)的風(fēng)險(xiǎn)。

2 藥物濫用現(xiàn)狀

盡管慢性失眠障礙和焦慮障礙首選非藥物治療［10-12］，但使用BZDs 藥物和Z-Drugs 藥物治療失眠障礙和焦慮障礙比非藥物治療方便［13］。然而，長(zhǎng)期使用此類(lèi)藥物有許多不良反應(yīng)，BZDs 藥物存在不可忽視的依賴(lài)風(fēng)險(xiǎn)以及對(duì)精神活動(dòng)的負(fù)面影響［14］。研究［15-16］發(fā)現(xiàn)過(guò)度鎮(zhèn)靜或宿醉反應(yīng)可導(dǎo)致交通事故發(fā)生率上升，約50%的患者因用藥超過(guò)1個(gè)月而產(chǎn)生藥物依賴(lài)，且藥物的后遺效應(yīng)會(huì)影響白天的職業(yè)能力和人際交往，老年患者跌倒和骨折的風(fēng)險(xiǎn)有所增加［17］。研究顯示［18］長(zhǎng)期使用此類(lèi)藥物對(duì)患者的認(rèn)知功能存在潛在的負(fù)面影響，且患者的認(rèn)知損害在停藥后并不能完全恢復(fù)到原來(lái)的水平［19］。

鎮(zhèn)靜催眠藥導(dǎo)致的潛在成癮性及不良反應(yīng)，使得此類(lèi)藥物使用成為公共衛(wèi)生問(wèn)題［20］。雖然我國(guó)尚缺乏大型流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)，但小型散在的研究［21］發(fā)現(xiàn)BZDs 藥物使用廣泛，如某精神專(zhuān)科醫(yī)院17.5%門(mén)診患者使用BZDs 藥物，其中62.0%患者使用該藥作為抗精神病和抗抑郁治療；37.0%住院患者使用BZDs 藥物，其中55.0%患者連續(xù)使用超過(guò)24 周［22］。來(lái)自綜合性醫(yī)院的研究［23］發(fā)現(xiàn)該院1年收治BZDs藥物中毒患者有69例，占物質(zhì)中毒患者的34.0%。美國(guó)的一項(xiàng)研究［13］顯示約5.2%的成年人（18～80 歲）使用過(guò)BZDs 藥物，長(zhǎng)期使用的比例隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，從14.7%（18～35 歲）增加到31.4%（65～80 歲）。加拿大不列顛哥倫比亞省BZDs 藥物的使用率從1996 年的7.8%增加到2006 年的8.4%，長(zhǎng)期使用率為3.5%［24］。在歐洲，BZDs 藥物的使用量甚至更高。西班牙的調(diào)查［25］發(fā)現(xiàn)，BZDs 藥物的DID（defined daily dose per 1 000 inhabitants per day）值 自2000 年 的56.7 持續(xù)增長(zhǎng)至2012 年的89.3。研究［26］還發(fā)現(xiàn)，75 歲及以上年齡的社區(qū)居民，使用BZDs 藥物至少4 年的占比為16.6%。近年來(lái)，Z-Drugs 的使用率逐年上升，即使是唑吡坦、佐匹克隆等成癮性相對(duì)較小的藥物，相關(guān)藥物依賴(lài)的報(bào)道也屢見(jiàn)不鮮。目前全世界范圍的鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用，尤其是作為長(zhǎng)期使用藥物的情況越來(lái)越普遍，給家庭及社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)［27］。為減少與藥物相關(guān)的傷害并減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，應(yīng)定期評(píng)估，逐漸減少，進(jìn)而停止長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥。

3 藥物濫用的干預(yù)

對(duì)鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用的干預(yù)對(duì)象包括處方接收者（患者），以及處方者（臨床醫(yī)師）［28］。初級(jí)衛(wèi)生保健系統(tǒng)、地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平差異，以及教育文化普及程度，均會(huì)影響針對(duì)患者的干預(yù)方式及效果，目前的干預(yù)方式主要為簡(jiǎn)單干預(yù)、心理干預(yù)、藥物替代治療等。

3.1 簡(jiǎn)單干預(yù)

簡(jiǎn)單干預(yù)較多在西方發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)展，大多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家有較健全的初級(jí)衛(wèi)生保健系統(tǒng)，鎮(zhèn)靜催眠藥處方總量的75%由全科醫(yī)師開(kāi)具［29-30］。簡(jiǎn)單干預(yù)具有操作簡(jiǎn)便、覆蓋范圍廣、可行性高的特點(diǎn)，常見(jiàn)方式為：發(fā)送短信、發(fā)送郵件［31］、科普教育、提供簡(jiǎn)要咨詢(xún)和建議、有隨訪(fǎng)的簡(jiǎn)短干預(yù)等［26，32］。在一項(xiàng)藥劑師主導(dǎo)的教育干預(yù)研究中，干預(yù)組6 個(gè)月的BZDs 藥物停用率以及劑量減少率均明顯高于對(duì)照組［33］。另一項(xiàng)研究［34］顯示：當(dāng)干預(yù)的信件內(nèi)容僅為藥物戒斷建議時(shí)，6 個(gè)月隨訪(fǎng)戒斷率為10%；當(dāng)信件內(nèi)容中增加具體的減藥方法和大致療程時(shí)，6個(gè)月隨訪(fǎng)戒斷率提高至18%［35］。一項(xiàng)基于逐步減量程序的全科醫(yī)師簡(jiǎn)單干預(yù)研究則表明，在持續(xù)3 個(gè)月和12 個(gè)月的隨訪(fǎng)后，鎮(zhèn)靜催眠藥戒斷率高達(dá)51%和45%［29，36］。這是因?yàn)樵谥鸩綔p量的程序中，醫(yī)師與患者有更多的交流時(shí)間和咨詢(xún)次數(shù)，對(duì)患者戒斷鎮(zhèn)靜催眠藥具有積極的影響；并且在較長(zhǎng)的干預(yù)期內(nèi)，全科醫(yī)師更有可能使用心理治療的技術(shù)強(qiáng)化患者完成藥物戒斷的動(dòng)機(jī)和執(zhí)行力，患者在戒斷過(guò)程中的軀體問(wèn)題或心理問(wèn)題能及時(shí)得到醫(yī)師的幫助。我國(guó)經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)地區(qū)的平均教育水平較高，醫(yī)療資源的配備更優(yōu)質(zhì)，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診率不高；欠發(fā)達(dá)地區(qū)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)的就診率高，但較低的教育水平使得實(shí)施簡(jiǎn)單干預(yù)存在一定難度。

3.2 心理干預(yù)

應(yīng)用于輔助鎮(zhèn)靜催眠藥物戒斷最常見(jiàn)的心理干預(yù)，包括認(rèn)知行為治療（cognitive behavior therapy，CBT）、動(dòng)機(jī)訪(fǎng)談（motivational interview，MI）、社區(qū)強(qiáng)化方法（community-reinforcement approach，CRA）、放松訓(xùn)練、基于結(jié)構(gòu)化原則的指導(dǎo)、基于配偶的支持干預(yù)等［37-38］。CBT 是一種非連續(xù)性的、時(shí)間限制的、結(jié)構(gòu)化的心理干預(yù)措施，源自于藥物濫用的認(rèn)知模型。成癮中的CBT 原理為：成癮是能夠改變的學(xué)習(xí)行為，通過(guò)識(shí)別和改變維持成癮行為的錯(cuò)誤認(rèn)知，促進(jìn)積極認(rèn)知或改變行為的動(dòng)機(jī)來(lái)改變成癮行為［36］。研究［37］發(fā)現(xiàn)，CBT 輔助逐步減量過(guò)程比單純逐步減量過(guò)程在短期內(nèi)（3個(gè)月）更有可能成功終止BZDs 藥物的使用，但此類(lèi)效應(yīng)在6 個(gè)月及之后更長(zhǎng)的時(shí)間中無(wú)法維持，并且復(fù)用率難以降低。當(dāng)前，沒(méi)有足夠的證據(jù)支持使用MI 能減少BZDs 藥物的使用。但越來(lái)越多的證據(jù)認(rèn)為與常規(guī)治療相比，結(jié)構(gòu)化訪(fǎng)談、放松訓(xùn)練對(duì)于減少BZDs藥物的使用更為有效。

3.3 藥物輔助干預(yù)

鎮(zhèn)靜催眠藥濫用的藥物輔助干預(yù)主要為輔助替代治療以及改善戒斷癥狀。褪黑素是一種能使皮膚色素顏色變淺的激素［39］，這種激素作用于褪黑素受體，能減少覺(jué)醒并為睡眠做好準(zhǔn)備。研究［40］證明褪黑素可有效地改善老年失眠患者的睡眠質(zhì)量，尤其在血液低褪黑素水平患者中的助眠效果更為明顯，且其不良反應(yīng)與安慰劑沒(méi)有差異。Garfinkel 等［41］報(bào)道，在BZDs 藥物逐步減量的過(guò)程中，褪黑素替代治療方案能有效地增加鎮(zhèn)靜催眠藥物的戒斷率。雖然也有研究［42］報(bào)道了陰性結(jié)果，但是幾乎所有的同類(lèi)研究表明，褪黑素替代治療患者的睡眠質(zhì)量在BZDs減藥過(guò)程中比對(duì)照組更高。

有研究將抗驚厥藥（卡馬西平、普瑞巴林）、苯二氮?受體拮抗劑氟馬西尼用于輔助BZDs 藥物的減藥過(guò)程。Garcia-Borreguero 等［43］進(jìn)行的一項(xiàng)小型安慰劑對(duì)照試驗(yàn)提供了證據(jù)，支持使用卡馬西平作為輔助藥物，以減輕BZDs藥物依賴(lài)患者的嚴(yán)重戒斷癥狀。Bobes等［44］在一項(xiàng)為期12 周的非對(duì)照觀(guān)察性研究中證明，與安慰劑相比，普瑞巴林輔助下BZDs 藥物逐步減藥的結(jié)局有明顯差異，表現(xiàn)為總體戒斷癥狀和焦慮感降低。Gerra 等［45］認(rèn)為長(zhǎng)期使用BZDs藥物可能會(huì)導(dǎo)致GABA受體復(fù)合物的功能發(fā)生變化。氟馬西尼可通過(guò)降低GABA-A 受體激活水平抑制戒斷癥狀，且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有弱激動(dòng)作用，并在后續(xù)試驗(yàn)中驗(yàn)證了這一假設(shè)。氟馬西尼可以減輕或完全預(yù)防BZDs 藥物長(zhǎng)期使用者的戒斷癥狀［46］，服用氟馬西尼的患者在戒斷30 d后對(duì)BZDs藥物的渴求及復(fù)用均顯著降低。但是，應(yīng)謹(jǐn)慎使用氟馬西尼，因?yàn)樗赡芤養(yǎng)ZDs藥物使用者驚恐發(fā)作和應(yīng)激反應(yīng)。

抗焦慮治療使用BZDs 藥物的研究［47］中，使用丁螺環(huán)酮、丙咪嗪、帕羅西汀等抗焦慮藥來(lái)協(xié)助BZDs藥物的逐步減藥過(guò)程，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丁螺環(huán)酮以及丙咪嗪對(duì)BZDs藥物的戒斷或戒斷癥狀的改善并不明顯。而帕羅西汀的輔助減藥效果尚不明確，但其對(duì)減藥過(guò)程中焦慮癥狀的改善有積極的作用。

3.4 對(duì)處方醫(yī)師的干預(yù)

鎮(zhèn)靜催眠藥物濫用的形勢(shì)嚴(yán)峻，多種因素會(huì)對(duì)處方行為產(chǎn)生影響［48-51］，針對(duì)處方醫(yī)師的干預(yù)措施研究較少。既往研究多集中在醫(yī)師對(duì)處方態(tài)度的調(diào)查［52］。一項(xiàng)329位醫(yī)師參加的調(diào)查［53］顯示：89%醫(yī)師認(rèn)為BZDs 藥物對(duì)認(rèn)知功能有負(fù)面影響；88%認(rèn)為BZDs藥物與道路交通事故有關(guān)；79%認(rèn)為BZDs 藥物與跌倒有關(guān)；58%認(rèn)為如果患者感覺(jué)改善且沒(méi)有不良事件，則長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)靜催眠藥物是合理的；68%表示有能力幫助患者減藥或停藥，但有55%的醫(yī)師認(rèn)為要求患者停藥有困難。與其他專(zhuān)科醫(yī)師相比，全科醫(yī)師更加了解鎮(zhèn)靜催眠藥的不良反應(yīng)，并認(rèn)為長(zhǎng)期使用可能不合理。盡管醫(yī)師對(duì)鎮(zhèn)靜催眠藥長(zhǎng)期使用的風(fēng)險(xiǎn)有一定程度的認(rèn)識(shí)，但是仍然需要對(duì)處方醫(yī)師進(jìn)行干預(yù)，使他們及時(shí)識(shí)別濫用風(fēng)險(xiǎn)較高的患者并轉(zhuǎn)診至精神專(zhuān)科治療。

4 總結(jié)與展望

鎮(zhèn)靜催眠藥濫用的形勢(shì)較為嚴(yán)峻，干預(yù)手段多種多樣，包括對(duì)患者的簡(jiǎn)單干預(yù)、心理干預(yù)、藥物輔助干預(yù)，以及對(duì)處方醫(yī)師的干預(yù)?？傮w而言，上述干預(yù)措施對(duì)于藥物戒斷和減小劑量有一定效果。但心理干預(yù)的方式較為單一，且實(shí)施者的水平高低不一，異質(zhì)性較高，因此推廣受限。簡(jiǎn)單干預(yù)操作簡(jiǎn)便、覆蓋范圍廣、成本低、可行性高，研究結(jié)果確實(shí)有效，值得進(jìn)一步推廣。對(duì)于處方醫(yī)師的干預(yù)，需多中心、長(zhǎng)期隨訪(fǎng)的研究來(lái)證實(shí)其效果。未來(lái)的研究可不限于單一的干預(yù)方式，多種干預(yù)方式聯(lián)合實(shí)施的真實(shí)世界研究更有價(jià)值，互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)以及人工智能的高速發(fā)展，使得數(shù)字化、個(gè)體化的干預(yù)方式將成為未來(lái)研究的重點(diǎn)。