鐘森杰 李 靜 李 琳 胡思遠(yuǎn) 楊 夢(mèng) 張 倩 熊霞軍 胡志希

湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)診斷研究所，湖南長(zhǎng)沙 410208

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）為多種心血管疾病的終末階段，其并發(fā)癥多、致死率高，為心血管疾病研究領(lǐng)域的重難點(diǎn)[1]。目前CHF 證型辨析主要依據(jù)于傳統(tǒng)四診手段獲取的臨床信息，但傳統(tǒng)辨證方法具有明顯的主觀性與模糊性特點(diǎn)，且CHF 的典型癥狀、體征出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較晚，缺乏特異性而不利于辨證，某些射血分?jǐn)?shù)下降的無癥狀性CHF 甚則會(huì)“無證可辨”[2]。

微觀辨證是解決“無證可辨”困境的有效途徑，即基于中醫(yī)學(xué)理論，借助現(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)，綜合微觀指標(biāo)結(jié)果以辨析“證”[3]。CHF 辨證需要從宏觀模式向宏觀與微觀相結(jié)合的模式轉(zhuǎn)變，從微觀層面為辨證提供客觀化依據(jù)，運(yùn)用多層次、多網(wǎng)絡(luò)的微觀指標(biāo)進(jìn)行量化診斷更具科學(xué)性。近年來，CHF 的辨證微觀化研究不斷深入，本文歸納研究現(xiàn)狀，探討心功能指標(biāo)、心臟分泌的利鈉肽、生物學(xué)標(biāo)志物的診斷價(jià)值，以期為CHF客觀化辨證提供新思路。

1 心功能指標(biāo)在CHF 辨證中的研究概況

1.1 紐約心臟病協(xié)會(huì)（NewYorkHeartAssociation，NYHA）心功能分級(jí)

NYHA 按誘發(fā)CHF 癥狀的活動(dòng)程度將心功能損傷情況分為4 級(jí)，這一分級(jí)法已廣泛應(yīng)用于CHF 的病情評(píng)價(jià)與療效評(píng)估。故有學(xué)者將研究目光聚集于NYHA 心功能分級(jí)與CHF 中醫(yī)證型之間的關(guān)聯(lián)程度，如張博成等[4]發(fā)現(xiàn)心功能分級(jí)與證型相關(guān)性明顯，呈“氣虛證-氣陰兩虛證-陽虛證”的心功能分級(jí)加重趨勢(shì)；王恒和等[5]發(fā)現(xiàn)氣陽虛證患者的NYHA 心功能分級(jí)顯著高于氣陰虛證患者。隨著CHF 病程發(fā)展，心功能逐步惡化，NYHA 心功能分級(jí)增加，這亦與CHF的證候演變規(guī)律相契合。

1.2 左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）

LVEF 是評(píng)估心功能的重要指征，李榮等[6]對(duì)134 例CHF 不同證型患者的LVEF 值變化規(guī)律進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)該值隨證型演變進(jìn)程（痰飲阻肺證-氣陰兩虛兼血瘀水停證-氣陽兩虛兼血瘀水停證）而降低；另有研究發(fā)現(xiàn)CHF 患者的LVEF 值呈現(xiàn)出氣陰虛證高于氣陽虛證的規(guī)律特征[7]。CHF 病理進(jìn)程中，患者的心排血量降低與充盈壓上升，導(dǎo)致組織灌注不足及循環(huán)靜脈系統(tǒng)瘀血等表現(xiàn)，心臟收縮功能受損，故可見反映收縮功能的LVEF 值下降[8]。陽虛證由氣虛證、氣陰虛證進(jìn)一步演變而成，CHF 氣陽兩虛證、水停證多見于疾病中晚期階段，表明LVEF 等心功能指標(biāo)降低與陽氣虛衰及水飲形成密切關(guān)聯(lián)。

1.3 心肌活動(dòng)指數(shù)

心肌活動(dòng)指數(shù)（Tei 指數(shù)）是整體評(píng)估心臟收縮與舒張功能的指標(biāo)。龔明等[9]探討了Tei 指數(shù)在CHF 辨證中的應(yīng)用價(jià)值，發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)在4 種證型（陽虛水泛證、心腎陽虛證、氣虛血瘀證、氣陰虛證）間均存明顯差異。徐慧聰?shù)萚10]研究CHF 氣虛類證型與Tei 指數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)氣陽虛證患者的Tei 指數(shù)顯著高于氣虛證患者。鑒于CHF 患者收縮與舒張功能損傷往往同時(shí)并存，同步評(píng)估兩者將更具整體性。此外，Tei 指數(shù)檢測(cè)不受心室結(jié)構(gòu)、心率、血壓等因素干擾，穩(wěn)定性好，具有廣闊應(yīng)用前景。

2 心臟分泌的利鈉肽在CHF 辨證中的研究概況

2.1 心鈉肽（atrial natriuretic peptide，ANP）

ANP 是由心房肌細(xì)胞分泌的利鈉肽家族成員，ANP 在血漿中的表達(dá)水平主要受左心房壓、肺動(dòng)脈收縮壓等因素影響，其中心房擴(kuò)張是其釋放的主要原因[11]。ANP 的高水平表達(dá)是左心室功能障礙的獨(dú)立影響因子，亦可用于評(píng)價(jià)CHF 病情嚴(yán)重程度及預(yù)后情況[12]。商俊芳等[13]發(fā)現(xiàn)CHF 不同證型與ANP 呈正相關(guān)，其水平在CHF 證候演變過程中呈現(xiàn)規(guī)律性遞增，提示血漿ANP 含量有望成為CHF 證型辨析的物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 B 型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）

BNP 由心室肌細(xì)胞合成與分泌，其水平變化與心室負(fù)荷、室壁張力密切關(guān)聯(lián)[14]。BNP 是評(píng)定CHF 病程與預(yù)后的生物標(biāo)志物，其臨床應(yīng)用價(jià)值已在美國(guó)心力衰竭管理指南中得到認(rèn)可。李慧等[15]發(fā)現(xiàn)CHF 氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、陽虛水泛證等3 個(gè)證型的BNP水平存在顯著差異。吳穎[16]探討了血漿BNP 水平與CHF 不同證型的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)陽虛證患者水平顯著高于非陽虛證患者?，F(xiàn)階段的研究結(jié)果顯示BNP 水平在CHF 各中醫(yī)證型的分布規(guī)律亦正好符合CHF 的病程變化規(guī)律。

氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain naturetic peptide，NT-proBNP）為BNP 分裂后的N 端片段，心功能衰竭時(shí)NT-proBNP 含量上升較BNP 顯著，其血漿水平約為BNP 的4 倍，且半衰期更長(zhǎng)，更易于檢測(cè)[17]。2018 年發(fā)布的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》[18]進(jìn)一步肯定了NT-proBNP 在CHF 診療中的臨床指導(dǎo)價(jià)值。黃碧群等[19]對(duì)90 例CHF 不同證型患者的NT-proBNP 水平進(jìn)行研究，呈現(xiàn)“陽虛水泛證、心腎陽虛證、氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、心肺氣虛證”的從高至低分布趨勢(shì)?？v觀CHF 的證候演變規(guī)律，氣虛為疾病的始動(dòng)因素而多見于疾病早期，此階段病變較輕，但心臟結(jié)構(gòu)及功能已受損傷，故出現(xiàn)相應(yīng)的NT-proBNP 水平改變[20]；氣陰兩虛證、氣虛血瘀證則是氣虛證的進(jìn)一步發(fā)展，NT-proBNP 水平增高；陽虛水停證多為疾病中晚期階段，NT-proBNP 水平因此嚴(yán)重惡化。

3 生物學(xué)標(biāo)志物在CHF 辨證中的研究概況

3.1 同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）

Hcy 為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。正常生理?xiàng)l件下，Hcy 在體內(nèi)被分解代謝，使其血液含量維持在較低水平，而血液中Hcy 的高濃度表達(dá)則是心腦血管病的危險(xiǎn)因素[21]。周文斌等[22]發(fā)現(xiàn)Hcy 水平與CHF 證型有相關(guān)性，陽虛水泛證與氣虛血瘀證的血漿水平顯著高于心肺氣虛證與氣陰兩虛證，但該指標(biāo)未能實(shí)現(xiàn)陽虛水泛證與氣虛血瘀證的有效區(qū)分?，F(xiàn)有結(jié)果顯示Hcy 可作為輔助CHF 辨證的客觀依據(jù)，其在早期單純虛證與晚期本虛標(biāo)實(shí)證的鑒別診斷中具有較高價(jià)值。

3.2 尿酸（uric acid，UA）

UA 是生物體內(nèi)嘌呤代謝的終端產(chǎn)物，血UA 高表達(dá)是心血管事件發(fā)生的獨(dú)立影響因子，其血液濃度與CHF 病情嚴(yán)重程度相平行[23]。周冬青等[24]比較CHF不同證型的老年患者血UA 水平，發(fā)現(xiàn)痰飲阻肺證顯著高于心肺氣虛證、氣陰兩虧證與心腎陽虛證。CHF患者血UA 升高的機(jī)制是因?yàn)樾呐叛拷档?，腎灌注和腎小球?yàn)V過功能受損，降低尿液中UA 排泄，從而使UA 堆積體內(nèi)；另一方面，與CHF 患者氧攝取量降低有關(guān)，導(dǎo)致無氧代謝增加，糖酵解途徑被激活，三磷酸腺苷生成不足，使UA 生成增加[25]。CHF 痰飲阻肺證為晚期階段，心排血量與氧攝取量顯著下降，故血UA 水平上升明顯，血UA 增高可直接損害血管內(nèi)膜而惡化血管損傷，加速CHF 進(jìn)程，從而形成交替反復(fù)的惡性循環(huán)。

3.3 游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）

FFA 為非酯化的脂肪酸，血液中的FFA 主要是脂肪代謝的中間產(chǎn)物。心臟可消耗多種產(chǎn)能底物以供給能量，其中FFA 是主要產(chǎn)能底物之一，CHF 病程中衰竭心臟的底物利用由脂肪酸向葡萄糖轉(zhuǎn)移，終末階段時(shí)FFA 的氧化利用將顯著減少[26]。FFA 可反映心臟能量代謝的改變情況，CHF 患者血FFA 水平普遍升高，有效治療后FFA 水平亦會(huì)與心功能同步回調(diào)。劉莉等[27]探討射血分?jǐn)?shù)保留CHF 不同證型與血清FFA 水平的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)血瘀兼水停證、非血瘀水停證的FFA 水平均顯著高于心血瘀阻證，認(rèn)為FFA 水平有望作為心血瘀阻證證型辨析的客觀依據(jù)。

3.4 內(nèi)源性一氧化氮（nitric oxide，NO）

內(nèi)皮細(xì)胞精氨酸在NO 合成酶作用下合成內(nèi)源性NO，已有研究證據(jù)顯示NO 參與了CHF 的發(fā)生發(fā)展過程，其具有負(fù)性肌力作用，作為內(nèi)皮源性舒張因子可抑制心肌收縮力、促進(jìn)心肌擴(kuò)張，NO 異常表達(dá)將致使心肌細(xì)胞變性或死亡[28]。劉革命等[29]研究發(fā)現(xiàn)，血漿NO 水平呈“心氣陽虛<氣虛血瘀<心腎陽虛<陽虛水犯<心陽虛脫”的分布趨勢(shì)，提出血漿NO 可作為評(píng)判CHF 病情及辨證分型的輔助依據(jù)。CHF 患者的NO水平上調(diào)可能是過表達(dá)的炎癥物質(zhì)、內(nèi)毒素等誘導(dǎo)及內(nèi)皮功能障礙所致，這將加劇心功能損傷及心室重構(gòu)。但亦有部分研究指出NO 生物活性在CHF 發(fā)展過程中會(huì)顯著下降，NO 在CHF 中的水平變化趨勢(shì)及作用機(jī)制仍存爭(zhēng)議[30]。

3.5 內(nèi)皮素（endothelin，ET）

ET-1 是一種強(qiáng)效血管收縮肽，亦是維持心血管功能穩(wěn)態(tài)的重要因子。CHF 病理過程中伴隨心血管內(nèi)皮功能障礙，致使ET-1 與NO 失衡，這亦是心肌病理性重構(gòu)的始動(dòng)環(huán)節(jié)[31]。研究證據(jù)顯示，CHF 時(shí)ET-1 水平隨病情程度加重而同步升高，可作為心臟功能與生存能力的預(yù)測(cè)指標(biāo)[32]。現(xiàn)階段的研究發(fā)現(xiàn)CHF 中醫(yī)證型演變規(guī)律與ET 表達(dá)水平呈正相關(guān)，驗(yàn)證了ET 在CHF 病情評(píng)價(jià)中的重要作用[13]。

3.6 心肌肌鈣蛋白（cardiac troponin，cTn）

cTn 是調(diào)控心肌收縮的一類蛋白物質(zhì)，是對(duì)心肌壞死、損傷具有較高特異性的生物標(biāo)志物[33]。王路宏[34]比較CHF 不同證型患者的cTn 水平，發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀證顯著高于陽虛水泛證與氣陰兩虛證，考慮是因?yàn)镃HF氣虛血瘀證的基礎(chǔ)病變多為冠心病或心肌梗死。當(dāng)心肌缺血缺氧時(shí)，心肌細(xì)胞中cTn 將被分解釋放入外周循環(huán)血，血cTn 濃度逐步升高，從而解釋了以心肌損傷為表現(xiàn)的疾病，現(xiàn)有證據(jù)也表明cTn 對(duì)鑒別心肌梗死后CHF 及其關(guān)聯(lián)證型具有較強(qiáng)特異性。但導(dǎo)致心肌蛋白釋放的因素較多，如心肌細(xì)胞的凋亡與更新等，故在CHF 診斷中應(yīng)結(jié)合LVEF、NT-proBNP 等指標(biāo)變化以解釋cTn 結(jié)果[35]。

3.7 生長(zhǎng)分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）

GDF-15 是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 超家族成員之一，其在抗心室肥厚、抗炎癥反應(yīng)、抗心肌凋亡等途徑中具有重要作用，并可抑制心室重構(gòu)進(jìn)程而影響預(yù)后，故被視為心肌保護(hù)性細(xì)胞因子[36]。楊正[37]發(fā)現(xiàn)CHF 患者的血漿GDF-15 水平與NT-proBNP 水平、NHYA 心功能分級(jí)呈正相關(guān)，其水平隨病情程度加重及證候演變規(guī)律而逐步升高。GDF-15 水平既可反映病情嚴(yán)重程度，亦可作為CHF 預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，具有較好的指導(dǎo)價(jià)值。但GDF-15 的重復(fù)測(cè)量預(yù)測(cè)價(jià)值較低，因此應(yīng)與NT-proBNP 及NHYA 心功能分級(jí)聯(lián)合運(yùn)用。

4 結(jié)語

CHF 基本病機(jī)為“本虛標(biāo)實(shí)”，氣虛、陽虛為本，血瘀、痰濁、水停為標(biāo)，“本虛”為發(fā)病之本，因長(zhǎng)期虛損而致“標(biāo)實(shí)”。在CHF 病理過程中，心功能進(jìn)一步惡化，舒縮與泵血功能障礙加重，故可見相應(yīng)的心功能指標(biāo)改變；同時(shí)，心室容積擴(kuò)張與心臟壓力負(fù)荷增加，心肌細(xì)胞受牽拉刺激，致使利鈉肽物質(zhì)增加。上述微觀特征提示，在單純本虛之證發(fā)展至本虛標(biāo)實(shí)之證的過程中，將伴隨心功能障礙與結(jié)構(gòu)損傷的加劇惡化。CHF 證型分布與多種生物學(xué)指標(biāo)間亦呈現(xiàn)出一定的相關(guān)性，此部分指標(biāo)涉及炎癥遞質(zhì)與抗炎癥遞質(zhì)、內(nèi)源性代謝功能、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、心肌調(diào)控蛋白等多個(gè)層面，多種生物學(xué)功能改變共存，顯示了CHF 證候演變及其相關(guān)生物學(xué)基礎(chǔ)的復(fù)雜性。

現(xiàn)階段研究表明，微觀指標(biāo)延伸了直觀的外象觀測(cè)內(nèi)容，確可作為CHF 辨證的有益補(bǔ)充。但微觀指標(biāo)具有顯著的單一性與片面性，其只能從一個(gè)角度解釋部分病理特征，且不同指標(biāo)與病證的關(guān)聯(lián)程度并不一致。中醫(yī)學(xué)的“證”不是幾種微觀指標(biāo)的簡(jiǎn)單疊加，而是多層次指標(biāo)間的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，因此單一微觀指標(biāo)難以全面闡釋“證”的復(fù)雜微環(huán)境改變[38]。即使部分指標(biāo)水平顯著變化，但中醫(yī)學(xué)意義的“證”未必發(fā)生演變，單獨(dú)依據(jù)某些指標(biāo)水平辨析CHF 證型是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)摹Ｆ浯?，部分指?biāo)不具備較強(qiáng)特異性，如膿毒癥、肺感染等多種非心臟因素均可擾動(dòng)NT-proBNP 與BNP 表達(dá)水平，某些CHF 終末期患者的BNP 水平甚則會(huì)急劇下降[39]。

鑒于上述問題，筆者認(rèn)為CHF 證型辨析仍應(yīng)保持宏觀表征為基礎(chǔ)地位，同時(shí)輔以現(xiàn)代檢測(cè)技術(shù)提取的微觀參數(shù)，依據(jù)各類指標(biāo)加權(quán)計(jì)量診斷求和，多角度、多層次詮釋人體病理狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)宏觀與微觀的相互印證。由于單一指標(biāo)的局限性，今后的研究方向應(yīng)集中于篩選出準(zhǔn)確診斷CHF 各證型的“金指標(biāo)”，引入指標(biāo)權(quán)重量化概念，并實(shí)現(xiàn)多指標(biāo)的協(xié)同判定，立足整體性思維以構(gòu)建全面、立體的CHF 微觀辨證體系。CHF 發(fā)展過程中伴隨著一系列生物學(xué)功能的復(fù)雜改變，單個(gè)指標(biāo)無法全面解釋生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，近年來新興的系統(tǒng)生物學(xué)技術(shù)則成為解讀復(fù)雜生物學(xué)改變的最佳模式。系統(tǒng)生物學(xué)直觀展示機(jī)體的整體生物學(xué)功能狀態(tài)，其具有整合性的研究思路與技術(shù)特點(diǎn)，與中醫(yī)學(xué)整體觀指導(dǎo)下的辨證思路相契合，從而使辨證結(jié)果更具可信度[40]。如鐘森杰等[41]、楊夢(mèng)等[42]運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)初步篩選CHF 心氣陰虛證的代謝標(biāo)志物。近年來亦有學(xué)者將目光聚集于半乳糖凝集素-3、正五聚體蛋白-3 等新型標(biāo)志物，值得研究人員進(jìn)一步研討與借鑒[43]。