張夢(mèng)茹 曹德東 戈 偉

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心，湖北武漢 430060

肺癌是導(dǎo)致癌癥死亡的首要原因，占總體癌癥死亡的18.0%，而非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見(jiàn)的病理分型[1]。NSCLC的惡性程度高，預(yù)后差，作為惡性腫瘤研究重點(diǎn)，多年來(lái)一直備受關(guān)注，靶向治療在NSCLC 的治療中發(fā)揮著重要作用。通過(guò)基因檢測(cè)驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性，并針對(duì)性采用靶向藥物治療，能顯著改善驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性NSCLC的預(yù)后[2]。其中表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是NSCLC 最常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因之一。PIONEER 研究[3]顯示，亞裔NSCLC 患者EGFR基因的突變率高達(dá)51.4%，更易從靶向治療中獲益。對(duì)比傳統(tǒng)的化療，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）治療EGFR 突變的晚期NSCLC患者有效率更高，不良反應(yīng)更小，治療后的無(wú)進(jìn)展生存期更長(zhǎng)，逐漸成為一線治療的首選[4]。因此研究該基因突變對(duì)指導(dǎo)疾病治療有重要意義。

1 EGFR-TKIs 獲得性耐藥機(jī)制

引發(fā)EGFR-TKIs 獲得性耐藥的因素復(fù)雜多樣，其中最為常見(jiàn)的是原發(fā)或繼發(fā)T790M 點(diǎn)突變。除此之外，間充質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子擴(kuò)增、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）擴(kuò)增等是導(dǎo)致EGFR-TKIs 獲得性耐藥的重要因素。以下將對(duì)此具體展開(kāi)。

1.1 原發(fā)或繼發(fā)T790M 點(diǎn)突變

T790M 點(diǎn)突變是第一、二代EGFR-TKIs 最為常見(jiàn)的耐藥機(jī)制[5]，即EGFR 基因20 號(hào)外顯子790 位點(diǎn)蘇氨酸T 被蛋氨酸M 取代后使EGFR 與ATP 口袋中EGFR-TKIs 的結(jié)合力減弱，從而導(dǎo)致EGFR-TKIs 耐藥[6]。針對(duì)此類耐藥機(jī)制，第三代EGFR-TKIs 奧希替尼應(yīng)運(yùn)而生。然而奧西替尼也不可避免地發(fā)生了耐藥。而近期一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，Let-7c 調(diào)控的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致EGFR T790M 突變的NSCLC 細(xì)胞對(duì)奧希替尼耐藥[7]，提示原發(fā)或繼發(fā)T790M 點(diǎn)突變?cè)诘谌鶨GFR-TKIs 奧希替尼耐藥中也發(fā)揮了作用。由此可見(jiàn)，T790M 點(diǎn)突變不僅是第一、二代EGFR-TKIs 最為常見(jiàn)的耐藥機(jī)制，同時(shí)也在第三代EGFR-TKIs 奧希替尼的耐藥中發(fā)揮了作用。

1.2 間充質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子擴(kuò)增

間充質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子擴(kuò)增通過(guò)驅(qū)動(dòng)ErbB3（HER3）依賴的PI3K 激活引起EGFR 突變的晚期NSCLC 細(xì)胞系對(duì)吉非替尼產(chǎn)生耐藥性[8]，而Le 等[9]在42 例奧希替尼耐藥的患者中檢測(cè)到5 例間充質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子擴(kuò)增（14%），僅次于EGFR C797 和L792 突變（26%），由此提出間充質(zhì)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子擴(kuò)增也是導(dǎo)致奧希替尼耐藥的機(jī)制之一。此發(fā)現(xiàn)為奧西替尼耐藥機(jī)制的研究提供了新思路。

1.3 HER2 擴(kuò)增

HER2 的外顯子20 的插入突變中，以結(jié)構(gòu)框架中776 位點(diǎn)插入YVMA 為主，而表達(dá)HER2 YVMA 的癌細(xì)胞對(duì)厄洛替尼和吉非替尼均表現(xiàn)出耐藥[10]。2018 年一項(xiàng)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)的HER2 突變體對(duì)11 種EGFR/HER2-TKIs 產(chǎn)生了不同的敏感性，分子動(dòng)力學(xué)模擬顯示，突變體藥物結(jié)合口袋體積減少，對(duì)于酪氨酸激酶抑制劑的親和力則顯著降低[11]。這對(duì)于與HER2 突變有關(guān)的EGFR-TKIs 耐藥研究具有一定的參考價(jià)值。

1.4 PI3K/AKT 信號(hào)通路的激活

PI3K/AKT 信號(hào)通路貫穿于NSCLC 的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，通過(guò)上調(diào)腺苷酸轉(zhuǎn)移酶、AXL 激酶、PAKs 等的水平，可以直接或間接激活PI3K/AKT 信號(hào)通路，從而介導(dǎo)EGFR-TKIs 繼發(fā)性耐藥[12]。此外有研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC 吉非替尼耐藥機(jī)制中ABCG2 具有重要作用，通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號(hào)通路能夠逆轉(zhuǎn)ABCG2 介導(dǎo)的NSCLC 靶向耐藥[13]。這或許能為解決EGFR-TKIs耐藥性問(wèn)題提供新思路。

2 EGFR-TKIs 獲得性耐藥后后續(xù)治療

靶向治療在NSCLC 患者的治療中具有相當(dāng)重要的作用，而EGFR-TKIs 獲得性耐藥后的后續(xù)治療方案一直是熱門研究課題。以下將對(duì)EGFR-TKIs 獲得性耐藥后后續(xù)治療方案的最新研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

2.1 多次低劑量治療

Fernandes Neto 等[14]報(bào)道了一種多次低劑量治療模型在EGFR 突變型NSCLC 中的試驗(yàn)，證實(shí)當(dāng)使用3D（RAF+ERK+MEK）或4D（EGFR+ERK+MEK+RAF）抑制劑組合時(shí)，僅20%的單個(gè)有效藥物劑量，MAPK信號(hào)的傳導(dǎo)和增殖就被完全阻斷，且經(jīng)多次低劑量模式治療的EGFR 突變型NSCLC 細(xì)胞不會(huì)產(chǎn)生耐藥性，證明了使用小劑量的多種藥物預(yù)防和治療NSCLC細(xì)胞對(duì)EGFR-TKIs 耐藥的有效性。多次低劑量治療模型不失為EGFR-TKIs 耐藥后繼續(xù)治療的一個(gè)方向。

2.2 聯(lián)合治療

2.2.1 聯(lián)合化療 培美曲塞是臨床上常用的EGFRTKIs 獲得性耐藥后聯(lián)合化療藥物。多項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)EGFR-TKIs 耐藥后的晚期NSCLC 患者，培美曲塞聯(lián)合EGFR-TKIs 臨床療效確切，明顯提高患者客觀緩解率及延長(zhǎng)中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，且安全性較高[15-17]。由此可見(jiàn)，EGFR-TKIs 耐藥后聯(lián)合培美曲塞具有肯定的獲益。

2.2.2 聯(lián)合放療 放射治療可破壞腫瘤細(xì)胞的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），使細(xì)胞無(wú)法正常分裂，引起腫瘤細(xì)胞損傷或分裂失敗，從而起到治療腫瘤的作用[18]。早有研究發(fā)現(xiàn)，連續(xù)低分割照射后，PI3K/AKT 信號(hào)通路基因、調(diào)控腫瘤細(xì)胞周期、DNA修復(fù)和核苷酸代謝相關(guān)的基因等均同步發(fā)生了變化。EGFR 激活PI3K/AKT 信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和生存信號(hào)的傳遞[19-20]。目前有關(guān)EGFR-TKIs 耐藥后聯(lián)合放療的研究相對(duì)較少，但這無(wú)疑具有一定研究?jī)r(jià)值。

2.2.3 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）腫瘤的免疫逃逸是腫瘤的特征性改變，針對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的免疫療法被認(rèn)為是惡性腫瘤最有前景的治療方法，其中ICIs 以其顯著的臨床療效而備受關(guān)注[21-23]。有研究報(bào)道，EGFRTKIs 使用前后細(xì)胞程式死亡-配體1 的變化情況，顯示28%的患者在對(duì)EGFR-TKIs 耐藥后程式死亡-配體1 表達(dá)水平發(fā)生了動(dòng)態(tài)改變[24]，這可能是一些患者EGFR-TKIs 耐藥后二線應(yīng)用免疫治療效果較好的原因，提示耐藥后人群可以嘗試免疫治療。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，ICIs 單藥治療EGFR-TKIs 耐藥晚期NSCLC 患者的效果較差，而ICIs 聯(lián)合化療/聯(lián)合化療+抗血管生成治療/聯(lián)合抗血管生成治療/聯(lián)合放療能顯著提高療效，改善患者的預(yù)后[25]。近年來(lái)，ICIs 已成為NSCLC 綜合治療的熱門課題，將之應(yīng)用于EGFR-TKIs 耐藥后的繼續(xù)治療，將使EGFR-TKIs 耐藥的研究進(jìn)入新的階段。

2.2.4 聯(lián)合貝伐珠單抗 既往研究證實(shí)，貝伐珠單抗聯(lián)合第一代EGFR-TKIs 一線治療晚期EGFR 突變陽(yáng)性NSCLC 能顯著改善NSCLC 患者的客觀緩解率、疾病控制率及無(wú)進(jìn)展生存期[26]。而近期有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，第一、二代EGFR-TKIs，如阿法替尼、?？颂婺岬?，與貝伐珠單抗聯(lián)合治療克服奧希替尼耐藥性并延長(zhǎng)患者生存期[27-30]。更多的EGFR-TKIs 耐藥后聯(lián)合治療方案有待研究。

3 小結(jié)與展望

對(duì)于有藥物敏感突變的優(yōu)勢(shì)人群，靶向治療顯示出的效果明顯優(yōu)于化療，然而耐藥性的出現(xiàn)不可避免，這是EGFR 突變型NSCLC 患者治療的主要障礙。以EGFR-TKIs 耐藥機(jī)制為切入點(diǎn)，從而研制出新的治療藥物或治療方式，是相關(guān)研究的重中之重。尋找更多潛在靶點(diǎn)及EGFR-TKIs 耐藥機(jī)制的深入研究，克服NSCLC 患者對(duì)EGFR-TKIs 的耐藥性，從而提高靶向治療臨床效果、患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期限，對(duì)NSCLC 研究具有至關(guān)重要的意義。期待未來(lái)有更多科學(xué)研究為臨床治療提供依據(jù)，為肺癌精準(zhǔn)化醫(yī)療添磚加瓦。