陳思維,高天舒

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 沈陽 110847；2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

橋本甲狀腺炎是自身免疫性甲狀腺炎中一種常見類型，也是當(dāng)前導(dǎo)致甲狀腺功能減退尤為重要的原因。本病病因及機制當(dāng)前尚未明確，在發(fā)病初期，患者常無癥狀，但也有患者可出現(xiàn)頸前腫大明顯等甲亢癥狀，并隨病情遷延最終發(fā)展為甲減[1]，本病以抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性為主要特征，其發(fā)病人數(shù)在我國有上升的勢頭，占全國總?cè)丝诘?.6%左右，且成年女性患病人數(shù)遠(yuǎn)超于男性[2]。從中醫(yī)角度而言，橋本病屬“癭病”或“虛勞”范疇，古代文獻中對其并無記錄，但究其病理改變實質(zhì)多是在情志、飲食等諸多因素共同作用下，導(dǎo)致痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物凝結(jié)頸前而發(fā)病，而這些病理產(chǎn)物產(chǎn)生的源頭多與脾的功能失常密切相關(guān)。本文從“脾主思藏意”角度出發(fā)，探討補中益氣湯在橋本甲狀腺炎中的應(yīng)用，為臨床治療拓寬思路。

1 脾主思藏意的含義

1.1 脾主思的含義

《說文解字》中“思”有思念、考慮、思量等意思，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于“思”的記載有25處，可大體歸納為兩類，一指認(rèn)知，二指情感，脾主思首見于《素問·陰陽應(yīng)象大論》，其中的“思”實指情感而言，譯為思慮、思念。金元時期，以劉河間等為代表的醫(yī)家又將《內(nèi)經(jīng)》中五志概念進一步闡述，《素問玄機原病式》云：“五藏之志者，怒、喜、思、悲、恐也”。說明思和怒喜悲恐同屬人體情志變化。諸情由思出，思屬脾，主宰四時、四方，為各類情志產(chǎn)生的基礎(chǔ)，其中喜的情緒被認(rèn)為是思而肯定所產(chǎn)生的；悲的情緒被認(rèn)為是思而惆悵所產(chǎn)生的；怒的情緒被認(rèn)為是思而否定所產(chǎn)生的；恐的情緒被認(rèn)為是不及思索所產(chǎn)生的[3]。由此可見，思以脾來釋，更能體現(xiàn)情志變化與五臟之間的相互聯(lián)系，脾亦為全身氣機之要，通過調(diào)節(jié)“思”進而調(diào)節(jié)其他情志的穩(wěn)態(tài)，深刻詮釋在五臟疾病發(fā)生及情志產(chǎn)生之時，脾主思功能起著不可或缺的作用。

1.2 脾藏意

《素問·宣明五氣篇》開創(chuàng)先河，首提“脾藏意”理論，而細(xì)查《內(nèi)經(jīng)》原文關(guān)于“意”的記載有76處之多。王冰在《黃帝內(nèi)經(jīng)素問》中注曰：“意，記而不忘者”，可見意有記憶之義。吳崑在《黃帝內(nèi)經(jīng)素問吳注》中解釋脾藏意之時認(rèn)為“心之意念謂之意”，說明意也有思維之義。脾的生理功能正常與否，往往直接影響著人體思維與記憶功能的運行[4]。從另一方面來看，《靈樞·本神》云：“脾藏營，營舍意”，營指營氣，即脾胃運化的精微之氣，在脾氣的推動下運行布散全身，達(dá)到以“營”養(yǎng)“意”之效，且營可化而為血，以營養(yǎng)機體。因此可以看出脾藏意是基于脾主運化功能，只有脾氣健運，氣血充盛，人體才能正常行使思維、記憶等功能。

2 基于“脾主思藏意”探討橋本甲狀腺炎的發(fā)病機制

2.1 “思傷脾”致病

《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》云：“憂愁所在皆脾也?！睒虮炯谞钕傺壮６喟l(fā)于女性，平素時有思慮不斷，憂愁不倦的表現(xiàn)，而這些情緒變化往往會成為阻礙脾氣運化的導(dǎo)火索，進而導(dǎo)致脾氣虧虛，影響機體正常生理功能，故可出現(xiàn)乏力倦怠，不思飲食，表情淡漠等臨床癥狀。由此可見脾主思與脾主運化功能息息相關(guān)。唐紅教授[5]認(rèn)為橋本甲狀腺炎的病因多責(zé)之思慮太過，其病位主要在脾，立足于脾虛治療本病，初期以理氣化痰為主，后期以健脾益氣為要。唐漢鈞教授[6]基于“百病皆由脾胃衰而生”的觀點，也認(rèn)為由于現(xiàn)代生活節(jié)奏過于緊湊，人們生活壓力日漸增大，思慮太過，傷及中土之氣，日久運化無力而發(fā)本病。故把橋本甲狀腺炎的病根歸結(jié)于脾虛。

2.2 “脾不藏意”致病

“意”藏于脾內(nèi)，決定著思的外在表現(xiàn)，也是脾主運化功能的進一步體現(xiàn)。若脾不藏意，一則影響“思”的表現(xiàn)，出現(xiàn)因思致病，或因病致思，故思緒不寧，記憶力下降等一系列因“思”而起的癥狀常體現(xiàn)在橋本甲狀腺炎患者的身上；二則導(dǎo)致脾失健運，不得以“灌注四旁”，機體水液在運輸過程中受阻，水停成濕，聚成痰；而脾為人體氣血生化的源頭，若因脾不藏意，導(dǎo)致氣虛不健，血液輸布異常，瘀血就此產(chǎn)生，最終痰濕、瘀血停滯頸前而發(fā)本病。臨床研究發(fā)現(xiàn)[7]，橋本甲狀腺炎患者尤易出現(xiàn)脾虛癥狀，即使在臨床癥狀不明顯的甲功正常期，也常有神疲、乏力、納差等脾虛之象，更說明臨床治療本病應(yīng)首當(dāng)健脾。

2.3 其他機制

2.3.1 免疫因素

“四季脾旺不受邪”的功能與機體免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)有著異曲同工之妙,大量研究闡明，免疫功能下降是脾虛型患者常見的臨床表現(xiàn)之一[8]，其中細(xì)胞免疫在整個免疫機能占主導(dǎo)地位，橋本甲狀腺炎的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸T淋巴細(xì)胞及其表面的CD4+、CD8+細(xì)胞亞群息息相關(guān)[9]，且Th1、Th2、Th17等相關(guān)細(xì)胞因子也在橋本甲狀腺炎中起舉足輕重的作用[10]。不僅如此，Th22也參與其免疫介導(dǎo)，主要是通過分化出Th17、IL-22、IL-6等細(xì)胞，進而產(chǎn)生能夠誘導(dǎo)并強化機體局部炎癥反應(yīng)的IL-17細(xì)胞，最終促使橋本甲狀腺炎的發(fā)生與加重[11]。

2.3.2 腸道菌群

中醫(yī)“脾”與腸道菌群密切相關(guān)，如脾氣虛則會導(dǎo)致腹脹、食少、泄瀉等癥，與腸道菌群紊亂極為相似?！镀⑽刚摗窂娬{(diào)“內(nèi)傷脾胃，百病由生”，指出了在疾病產(chǎn)生的過程中，脾胃功能有著不可或缺的重要性，這可能也與腸道菌群紊亂致病有著異曲同工之妙。因此腸道菌群穩(wěn)態(tài)是脾主運化功能的關(guān)鍵保證[12]。迄今為止，雖然橋本甲狀腺炎與腸道菌群的聯(lián)系尚未確定，但有研究表明，ZHAO等[13]收集16例正常人糞便與28例甲功正常的橋本甲狀腺炎患者糞便進行比較，結(jié)果表明甲功正常橋本甲狀腺炎患者腸道微生物結(jié)構(gòu)改變明顯，其中厚壁菌門比例顯著增加，而變形桿菌門和擬桿菌門比例降低，說明橋本甲狀腺炎患者腸道菌群狀態(tài)較正常人相比明顯失調(diào)。

3 補中益氣湯加減治療橋本甲狀腺炎

3.1 健脾益氣為橋本甲狀腺炎主要治法

吾師高天舒教授認(rèn)為橋本甲狀腺炎的發(fā)生以脾氣虛弱為基礎(chǔ)，其病理產(chǎn)物以痰濕、瘀血為要。從中醫(yī)藏象學(xué)說而言，脾主運化，為氣血生化之源，脾旺則氣血生化有源，脾不旺則“四肢不用，五臟不安”；且脾為生痰之源，情志、飲食、外界壓力等諸多因素影響機體脾的功能，導(dǎo)致脾虛不運，進而生痰生瘀，痰瘀不化，互結(jié)于頸部，故可導(dǎo)致本病的發(fā)生；從人體經(jīng)脈循行角度而言，足太陰脾經(jīng)走行正經(jīng)過人體甲狀腺所處部位，由此可知脾虛與本病的發(fā)生必有密切聯(lián)系，這也是吾師在臨床治療時以健脾益氣為主的原因。張介賓在《景岳全書》中曾云：“善治脾者，能調(diào)五臟”，說明機體正氣充盈與否，有賴于脾的調(diào)節(jié)，脾安則五臟安，臨床以健脾益氣為治療法則。有Meta分析表明[14]，對于橋本甲狀腺炎應(yīng)用健脾益氣為主的湯劑聯(lián)合優(yōu)甲樂治療比單純應(yīng)用優(yōu)甲樂效果更佳，在改善患者甲狀腺腫大、疲乏無力等臨床癥狀方面有顯著優(yōu)勢，還能明顯降低甲狀腺自身抗體TGAb、TPOAb水平，說明在臨床上從脾虛入手治療橋本甲狀腺炎確有其效。邵迎新教授[15]認(rèn)為橋本甲狀腺炎的病機為正氣虧虛，且結(jié)合體質(zhì)學(xué)研究[16]，甲功正常期的橋本甲狀腺炎患者以氣虛質(zhì)多見，因脾為后天之本，故尤以脾氣虛為主，治療時多選用以黃芪為君的方要，能明顯調(diào)節(jié)患者自身抗體水平，改善患者免疫失衡狀態(tài)。

3.2 補中益氣湯在橋本甲狀腺炎中的應(yīng)用

補中益氣湯最先于《內(nèi)外傷辨惑論》，被認(rèn)為是治療脾氣虛的基礎(chǔ)方，方中以黃芪為君，因其性甘溫，故臨床用量較大。《湯液本草》云：“黃芪，為上中下內(nèi)外三焦之補藥”，突出黃芪補氣健脾之功效。李杲主張“有胃氣則生，無胃氣則死”，認(rèn)為人之元氣為一身之本，脾胃為元氣之始，故在治療時常以黃芪為君藥，并配以白術(shù)、人參之類補氣之品。岳美中[17]把黃芪、白術(shù)、人參稱為“補中益氣之三把斧”，配以當(dāng)歸補血和營，陳皮健脾和胃，使補不壅滯，佐以少量柴胡、升麻使清陽升，脾氣健，最后配以甘草調(diào)和諸藥，又助芪、參、術(shù)補中益氣。

本團隊前期[18]曾以內(nèi)服加減補中益氣湯聯(lián)合優(yōu)甲樂，外用愈癭二號方局部外敷治療30例橋本甲狀腺炎患者，并選取對照組30例僅給予優(yōu)甲樂治療，療程結(jié)束后，補中益氣湯組有效率遠(yuǎn)超對照組，達(dá)到93.3%，且患者臨床癥狀明顯緩解，甲狀腺功能得以改善。在此之后，夏仲元教授[19]也提出橋本甲狀腺炎多由先天稟賦不足，后天勞傷耗氣所致，病性屬本虛標(biāo)實，故在治療時提出了扶正消癭八法，其中把益氣消癭法做為治療本病的首要大法，曾以加減補中益氣湯治療橋本甲狀腺炎甲減期患者，療效顯著。武明東[20]以補中益氣湯治療70例橋本患甲狀腺炎者，并將其分為早、中、后3期，其中予補中益氣湯加減治療早、中期各15例患者，并將剩余后期患者，隨機分為對照組和治療組各20例，對照組僅予左甲狀素鈉治療，治療組在此基礎(chǔ)上加以補中益氣湯，結(jié)果顯示在補中益氣湯無論在本病的早、中、后期均有較好的治療效果，其中在早、中期更為明顯，后期單純西藥治療效果遠(yuǎn)不如結(jié)合補中益氣湯的療效。

除上述用補中益氣湯為主方治療橋本甲狀腺炎外，還有醫(yī)家以其他補脾方劑入手進行治療，如劉文麗[21]等治療106例橋本甲狀腺炎患者，依據(jù)治療方案，治療組54例予自擬健脾消癭湯(以黃芪為主藥)配以西藥醋酸波尼松片，對照組52例僅予西藥治療，結(jié)果顯示治療組效果更佳，有效率達(dá)81.48%，其可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞，降低TGAb的細(xì)胞毒作用，從而抑制病情發(fā)展。王莞秋[22]等根據(jù)黃元御主張的“一氣周流”理論，認(rèn)為在治療橋本甲狀腺炎時應(yīng)以補中土脾胃以調(diào)節(jié)氣機升降為主，從而使肺胃右降得當(dāng)，肝脾左升合理，中氣環(huán)行全身，則病得愈。黃元御據(jù)此理論創(chuàng)名方“柴胡芍藥湯”沿用至今，臨床還常以此方作為治療癭病的主要方劑之一。趙麗[23]等在治療橋本甲狀腺炎時，采取分期治療的手段，根據(jù)病情進展情況分為三期，早期予芪夏消癭合劑加減，甲亢期予調(diào)癭合劑加減，甲減期予芪芍消癭合劑，凸顯了補脾益氣法，無論是本病無癥狀期，還是甲亢期，亦或是甲減期，均有顯著的治療效果。

3.3 藥理學(xué)研究

黃芪[24]中所含的黃芪多糖，使機體免疫功能被促進，推動脾臟漿細(xì)胞增生，從而加快抗體的合成，提升免疫調(diào)節(jié)效果，從而治療橋本甲狀腺炎。有研究[25]將補中益氣湯中黃芪、甘草兩味藥的主要成分進行對比，還比較了二者對脾虛大鼠免疫功能作用的強弱，結(jié)果表明黃芪作用更優(yōu)。白術(shù)多糖、人參多糖[26]均能使機體免疫調(diào)節(jié)機能被促進，這可能是白術(shù)和人參能夠治療自身免疫性疾病的機制之一。甘草中的甘草酸、陳皮中的橙皮苷，二者共奏抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)之效[27]，且方中藥物配伍可明確影響甘草酸及橙皮苷在方中含量。而從治療的作用機制角度講，柴胡的主要提取物[28]為柴胡多糖及柴胡皂苷等，可通過降低患者TGAb、TPOAb水平，調(diào)控Th1、Th2、Th17以及Treg等細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞及相關(guān)亞群保持穩(wěn)態(tài)以及控制TLRs通路、NF-kB、TGF-β通路、MAPK/NF-kB通路等進一步來共同改善機體免疫系統(tǒng)。也有研究表明[29]相較其他佐藥而言，補中益氣湯中的升麻和柴胡能夠更好的改善脾虛型小鼠的疲勞狀態(tài)，對于免疫調(diào)節(jié)及胃腸功能推動等都有較大貢獻。

3.4 實驗研究

團隊課題組[30]前期以補中益氣湯為主方加減治療自身免疫性甲狀腺炎小鼠，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后的AIT小鼠甲狀腺淋巴細(xì)胞浸潤水平明顯降低，體內(nèi)免疫紊亂狀態(tài)得以改善。同時發(fā)現(xiàn)該方藥還可通過抑制miR155-SOCS1軸的反饋性，使信號傳導(dǎo)通路JAK2/STAT3被調(diào)節(jié)，達(dá)到影響Th17分化的目的，以此來提升AIT小鼠的免疫功能，起到良好的治療效果。也有研究表明[31-32]補中益氣湯可調(diào)控大鼠IL-17和RORγt基因表達(dá)，從而進一步控制Treg/Th17等相關(guān)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)結(jié)構(gòu)，起到優(yōu)化大鼠甲狀腺功能，減低TGAb、TPOAb抗體的作用，還可降低大鼠甲狀腺被淋巴細(xì)胞浸潤的程度，效果斐然。

4 總結(jié)與展望

《內(nèi)經(jīng)》所述“脾主思藏意”理論是橋本病從脾論治的主要依據(jù)之一，思傷脾，脾不藏意，導(dǎo)致脾失健運是橋本甲狀腺炎發(fā)生的導(dǎo)火索，故臨床治療本病應(yīng)從脾入手，將補脾益氣法作為準(zhǔn)則，以補中益氣湯為主方治療，使脾氣得健，氣血充盈，正盛邪去，則病得愈。因此重視從脾的角度治療橋本甲狀腺炎，為臨床治療拓寬了思路。