王釬釬 鄭 松

胃癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居惡性腫瘤第五位，死亡率居于第三位[1]。由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)及患者對癥狀的忽視，大多數(shù)患者在確診時已為晚期。胃癌晚期的治療以化療為主。胃癌5 年生存率約30%，伴有遠處轉(zhuǎn)移時預后更差，接受聯(lián)合化療的晚期胃癌患者中位總生存期（OS）為7.6～11.6 個月[2]。近年來，在晚期胃癌的治療措施上雖然已經(jīng)有了不小的進步[3]，但是其預后及其生存率仍然不是很理想[4]。自2009 年ToGA 試驗的成功，昭示著胃癌分子靶向藥物治療時代的到來，但隨后許多關(guān)于研究靶向治療的試驗并未獲得陽性結(jié)果[5]。近期，免疫治療的興起也成為晚期胃癌的一種重要治療手段，基于ATTRACTION-2[6]和KEYNOTE-059[7]研究，納武單抗（Nivolumab）和帕姆單搞（Pembrolizumab）相繼用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的三線治療[8]。2020 年的ESCO 會議上報道的CHECKMATE-649 研究，納武利尤單抗聯(lián)合化療對比單純化療的OS 分別為14.4 個月和11.1 個月；在PFS 獲益方面，中位PFS 分別為7.7 個月和6.0 個月。在ATTRACTION-4 中，中位隨訪11.6 月后分析表明，與化療組相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療組無進展生存時間（PFS）顯著改善，中位PFS 分別為10.45個月和8.34 個月，都昭示著胃癌免疫治療的臨床療效。靶向或免疫單藥治療晚期胃癌的臨床療效研究雖道路曲折，但已在國內(nèi)外研究取得極大進展。本文就抗血管生成聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療晚期展開綜述。

1 抗血管生成聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的作用機制

抗血管生成治療主要通過靶向血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及其受體VEGFR 通路來實現(xiàn)抑制腫瘤生長的目的[9]?？寡苌伤幬锍四芤种蒲苌赏猓€可通過重構(gòu)腫瘤的血管系統(tǒng)，降低腫瘤血管密度，從而抑制腫瘤生長，同時降低血管通透性，減少漿膜腔積液[10]。相關(guān)研究表明，腫瘤細胞通過對免疫檢查點分子的異常表達從而逃避免疫系統(tǒng)的消除作用，實現(xiàn)免疫逃逸，加快腫瘤細胞生長[11]。免疫檢查點抑制劑（ICIs）就是通過阻斷免疫檢查點的相關(guān)通路，重新激活T 細胞對腫瘤的免疫應答，從而達到抗腫瘤生成作用[12]。免疫檢查點包括程序性死亡受體-1（PD-1）、程序性死亡受體-配體1（PD-L1）、細胞素性T 淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）、T 細胞免疫球蛋白粘蛋白-2（TIM-3）等[13]。在免疫治療中，被激活的T 細胞需先滲透進入腫瘤實體組織，接觸腫瘤細胞上的靶點，才能殺滅腫瘤細胞。而進入腫瘤實質(zhì)組織之后，免疫細胞需對抗腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫抑制機制[14-15]。而由于腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能的異常減弱了免疫效應細胞的招募，使得免疫細胞難于浸潤腫瘤組織。因此，增加腫瘤細胞周圍T 淋巴細胞浸潤的數(shù)量是提升免疫治療效果的關(guān)鍵步驟。腫瘤血管系統(tǒng)異常除了直接影響免疫細胞粘附和外滲外，還可通過促進腫瘤微環(huán)境（TME）介導的免疫抑制對抗腫瘤免疫治療的有效性[15]。在腫瘤血管系統(tǒng)中，受損的組織灌注能力造成一個高度缺氧的TME，繼而通過多種機制產(chǎn)生免疫抑制效應，因此，腫瘤血管正?；梢蕴嵘M織灌注和免疫細胞對腫瘤的浸潤并減少TME 內(nèi)的免疫抑制成分[16-17]，從而提升免疫治療的療效。反之，在應用ICIs 后，可以通過激活效應T 細胞、上調(diào)γ-干擾素的分泌，導致腫瘤血管正常化[18]，從而使免疫抑制的TME 極化到一個免疫支持的環(huán)境中。這反過來促進腫瘤內(nèi)效應T 細胞的擴張和功能的改善，從而使更多的血管和TME 重塑，最終產(chǎn)生長期的腫瘤控制。其次，通過抑制血管生長，不僅可以限制腫瘤的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的供給，還促進活化的T 細胞的到來[19]，阻斷VEGF/VEGFR2通路不僅可以誘導抗血管作用，還能通過促進抑制性細胞的充血，增強PD-L1 的表達，為ICIs 的使用提供了基礎(chǔ)。由此可見，ICIs 聯(lián)合抗血管生成藥物兩者相互協(xié)同，改善TME 而進入相互增強的良性循環(huán)[20-21]。

2 抗血管生成聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的臨床研究

文獻報道，納武利尤單抗+雷莫蘆單抗應用于46例進展期胃癌患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果，客觀緩解率（ORR）為24.4%[22]。在聯(lián)合卡瑞利珠單抗和阿帕替尼臨床試驗中，一線治療無效的23 名可評估的胃癌/食管胃結(jié)合部癌（GC/EGJC）患者被納入試驗。結(jié)果提示，ORR 為17.4%，并且疾病控制率（DCR）為78.3%，在7.6 個月的中位隨訪期，中位PFS 為2.9 個月，中位OS 為11.4 個月。表明抗血管生成藥物和免疫檢查點抑制劑可以通過改善腫瘤誘導的免疫抑制微環(huán)境而產(chǎn)生協(xié)同效應[23]。2019 年ASCO 會議上報道的REGONIVO 研究，該研究一共納入50 例晚期胃癌或結(jié)腸癌患者，既往接受中位治療線數(shù)為3 線，入組后接受瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗治療。結(jié)果顯示，所有胃癌患者均為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS），客觀緩解率（ORR）為44%;胃癌組的中位PFS 為5.6 個月，OS 中位數(shù)為12.3 個月。在該試驗中少數(shù)對PD-1靶向治療無效的胃癌（GC）患者，對瑞戈非尼加納武單抗治療產(chǎn)生了反應。這一發(fā)現(xiàn)支持了使用瑞戈非尼逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥的概念。在《柳葉刀·腫瘤學》發(fā)表了臨床Ⅱ期EPOC1706 試驗，該研究共入組了29例復發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼在胃癌一二線治療中，27 例MSS 患者的ORR 達到70%，疾病控制率（DCR）達100%[24]，中位PFS 為7.1 個月，雖總生存率中位數(shù)未達到（95%可信區(qū)間11.8 個月未達到），但可見小分子靶向藥物聯(lián)合ICIs 在微衛(wèi)星穩(wěn)定型胃癌（MSS-GC）中具有良好的安全性和抗腫瘤活性[25-26]。在德瓦魯單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗的臨床試驗中，胃癌/食管結(jié)合部（GC/GEJ）組OS 為2.6 個月和PFS 為12.4 個月，由此可見在大分子靶向藥物聯(lián)合ICIs 治療晚期胃癌中也具有良好的安全性和抗腫瘤活性。

3 預測抗血管生成聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療療效的生物標志物

雖然目前有較多的臨床研究表明ICIs 聯(lián)合抗血管生成藥物具有潛在的療效獲益，但聯(lián)合治療仍然存在著挑戰(zhàn)。其中之一就是確定哪些患者可能從這種聯(lián)合治療中取得最大的獲益，這就需要特異的生物標志物來篩選患者。高水平微衛(wèi)生不穩(wěn)定（MSIH）、人類皰疹病毒（EB）感染、PD-L1 陽性、腫瘤突變負荷（TMB）均為臨床中能夠顯示出一定有效性的標記物，值得關(guān)注與進一步研究。目前，針對MSI-H 胃癌患者的免疫治療均取得成功。Kim 等[27]對TMB 與胃癌免疫治療療效相關(guān)性進行分析，提示TMB 表達水平與療效正相關(guān)。研究表明，PD-L1 在循環(huán)腫瘤細胞上的表達可作為PD-1 阻斷后臨床結(jié)果的預測因子[28-29]。常用于衡量PD-L1 表達水平的兩個指標是聯(lián)合陽性分數(shù)（CPS）和腫瘤細胞陽性比例分數(shù)（TPS），和TPS 相比，CPS 計算PD-L1 表達與ORR具有更高相關(guān)性。在瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗試驗中，結(jié)果提示PD-L1 CPS≥1 人群的PFS 比PDL1 陰性人群中的PFS 更長。在卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼臨床試驗中，PD-L1 高循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）≥20%的患者PFS 明顯更長，這表示基線PD-L1 高CTC 水平可能代表一個生物標記物以確定哪些患者將受益于抗PD-1 治療[30]；但在帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼試驗中，40%的PD-L1 陰性人群也存在客觀反應，使得PD-L1 作為治療療效的生物標志物存在爭議。在瑞戈非尼聯(lián)合納武利尤單抗試驗中，1 例EBV 陽性GC 患者獲得完全緩解（CR）；在帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼試驗中，1 例EBV 陽性腫瘤患者存在客觀反應，但由于樣本量少，這種聯(lián)合療法對這些患者的治療效果需在更大的隊列中進一步研究。在對TMB 的亞組分析中，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼臨床試驗中，高TMB 患者對比低TMB 患者，中位PFS 為3.0 個月和2.1 個月；在帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼中，高TMB 患者的客觀有效率為82%，低TMB 患者為60%，但由于納入人數(shù)少，TMB 對聯(lián)合用藥療效的影響值得在更大的人群中進一步研究。但隨著對TME 和腫瘤系統(tǒng)免疫調(diào)節(jié)的越來越深入的了解，可能會出現(xiàn)更多的生物標志物[24]。

4 抗血管生成聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的不良反應

抗血管生成藥物常見的共同不良反應如高血壓、出血、蛋白尿等。ICIs 治療晚期胃癌免疫相關(guān)最常見的不良事件有疲勞、瘙癢、皮疹、腹瀉、甲狀腺功能減退、食欲下降、惡心等[31]。在帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼試驗中，與治療相關(guān)的最常見的3 級不良事件為高血壓，蛋白尿以及血小板計數(shù)減少，大多數(shù)為可逆，且沒有發(fā)生4 級及以上治療相關(guān)的不良或死亡事件。在德瓦魯單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗的試驗中，在所有隊列中，聯(lián)合用藥的安全性與已知的個別藥物的安全性相一致，有可控的副作用，其中高血壓和出血事件是最常見的不良反應。帕博利珠單抗聯(lián)合蘆單抗單抗中，大多數(shù)嚴重不良事件的嚴重程度為3級或更低，發(fā)生嚴重不良事件的患者比例與之前報道的雷莫蘆單抗或單藥帕博利珠單抗相似或更低。在聯(lián)合應用卡瑞利珠單抗和阿帕替尼臨床試驗中顯示，聯(lián)合治療導致一些與阿帕替尼相關(guān)的不良事件或嚴重不良事件的發(fā)生率略有增加，包括高血壓和ALT 和AST 水平的升高，但聯(lián)合治療的安全性與以前報道的成分單一療法相似[30，32]。ICIs 及抗血管生成藥物雖都有其各自的毒副作用，且在兩者聯(lián)用之后，毒副作用會比單用其中一種治療方法更加的復雜。但總體來說，相對于臨床療效，這些不良反應還是可接受的。

5 小結(jié)與展望

本文通過查閱近期文獻，對ICIs 聯(lián)合抗血管生成治療晚期胃癌進行綜述。ICIs 聯(lián)合抗血管生成治療晚期胃癌顯示出良好的緩解率和生存受益，兩者聯(lián)合治療可能成為未來腫瘤治療的發(fā)展趨勢之一。由于相關(guān)文獻納入的病例數(shù)少，目前預測抗血管生成聯(lián)合ICIs 治療療效的生物標志物尚不明確，需大樣本試驗證明?？寡苌陕?lián)合ICIs 的不良反應較單藥相似或略有增加，但可控[33]。

但ICIs 聯(lián)合抗血管生成治療合理、有效地聯(lián)合應用仍面臨許多問題，并帶來不斷的挑戰(zhàn)。我們認為，未來應用ICIs 聯(lián)合抗血管生成治療胃癌的策略應該是：（1）鼓勵難治性晚期胃癌患者參與ICIs 聯(lián)合抗血管生成治療的臨床試驗，擴大試驗樣本，探究ICIs 聯(lián)合抗血管生成治療用于一線或二線治療的臨床療效。（2）通過相關(guān)臨床試驗，探索ICIs 與抗血管生成聯(lián)合治療胃癌的合理治療順序、藥物的配伍及合理劑量，后續(xù)臨床應用或指南制定提供理論支持，最大程度發(fā)揮抗腫瘤效應、減輕不良反應。（3）在未來研究中不斷發(fā)掘和驗證新型預測聯(lián)合治療療效的生物標志物，通過利用不同分子學特征篩選適合抗血管生成聯(lián)合ICIs 治療的優(yōu)勢人群。