李 妍 朝 娃 路敬葉 石國美 楊 燕 陳曉鵬 薛壽儒

蘇州大學附屬第一醫(yī)院，江蘇 蘇州 215000

帕金森?。≒arkinson’s disease，PD）是常見的僅次于阿爾茨海默病的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，臨床以運動癥狀為主，包括震顫（tremor）、肌強直（rigidity）、動作遲緩（bradykinesia）、姿勢異常步態(tài)障礙（postural instability and gait difficulty，PIGD）的運動癥狀，同時伴一系列非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)，包 括 認 知 功 能 障 礙（cognition impairment，CI）、嗅覺減退、便秘、睡眠異常、自主神經(jīng)功能障礙等［1］，其中CI是最常見、最重要的非運動癥狀，按嚴重程度可分為輕度認知功能障礙（PD with mild cognitive impairment，PD-MCI）和癡呆（PD with dementia，PDD）。目前有研究人員也提出帕金森病輕度認知功能障礙前期（prePD-MCI）概念，臨床及實驗研究中罕有提及及應用此分類。

本文主要回顧PD-MCI 的相關問題，其可發(fā)生于PD 的任何階段，目前多認為是PD 患者正常認知與進展為癡呆的過渡階段。PD-MCI 可發(fā)生在疾病的早期階段［2］，甚至早發(fā)于PD 的運動癥狀出現(xiàn)前，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，同時對患者的社會功能造成影響，增加照料者負擔，養(yǎng)老院安置問題突出，給家庭和社會帶來嚴重負擔。

1 發(fā)病機制

雖然乙酰膽堿、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺功能障礙已被廣泛提出參與PD 認知損害過程，但PD認知損害所參與確切的病理生理機制尚不完全清楚。盡管如此，目前越來越清楚的是，PD-MCI 可能是由潛在病理的組合來表征的?？紤]到PD-MCI 是一個異質(zhì)性的過渡階段，認知域的損傷模式不同，BARKER 團隊提出雙重綜合征假說［3］，在其隊列研究中觀察到兩種不同的PD 認知參與模式：額紋狀體/執(zhí)行表型和后皮質(zhì)/視覺空間認知表型［4］。一般PD-MCI 多見多認知域損害，當單一認知域被累及時，基本上是非遺忘亞型。

1.1 神經(jīng)病理改變（1）路易小體相關病理：α 突觸核蛋白主要沉積在藍斑核（Locus Coeruleus，LC）中，藍斑是大腦去甲腎上腺素能投射的主要來源［5］，參與認知功能和自主神經(jīng)功能的調(diào)節(jié)，與基底神經(jīng)節(jié)和大腦皮質(zhì)有廣泛的聯(lián)系［6］。路易體是一種由突觸核蛋白組成的細胞內(nèi)包涵體，通常與PD及路易體癡呆有關，α 突觸核蛋白的生理形態(tài)定位于突觸前末端，在PD 認知下降的患者中，α 突觸核蛋白聚集在突觸，表明其在PD的早期認知介入階段可能是重要的。（2）阿爾茨海默病相關病理：阿爾茨海默病病理是經(jīng)典神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病首位的阿爾茨海默病的發(fā)病機制，隨著研究深入，PD 的病理機制逐漸清晰，其中重要的是發(fā)現(xiàn)該病理也參與PD 的發(fā)病過程，與路易小體病理起協(xié)同作用。多種PD認知下降患者的腦組織病理中也出現(xiàn)致病數(shù)量的β淀粉樣蛋白沉積和含有tau蛋白的纖維纏結，說明具有雙重病理機制，這些阿爾茨海默病病理可能與路易小體病理共同作用，使預后惡化［7］。（3）炎癥病理：炎癥與多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病有關，與帕金森病也密不可分，并可能在本病的發(fā)病中發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)PD的病理特征可能是由胃腸道感染（推測可能感染源之一為幽門螺桿菌）觸發(fā)的，通過迷走神經(jīng)傳遞到大腦［8］，這可能觸發(fā)小膠質(zhì)細胞激活，導致多巴胺能神經(jīng)元損傷，引發(fā)PD 運動前癥狀［9］。上述研究表明，感染和炎癥參與了PD 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷早期階段，同時也證實多巴胺能遞質(zhì)通路參與疾病發(fā)生。

1.2 神經(jīng)遞質(zhì)化學改變特定神經(jīng)遞質(zhì)水平的變化也可能在PD-MCI 中起重要作用。（1）膽堿能：在PD 患者中膽堿能失神經(jīng)支配與執(zhí)行功能表現(xiàn)相關。邁納特（Meynet）基底核神經(jīng)元丟失及腦皮質(zhì)膽堿能缺損與帕金森病認知功能損害程度相關［10］，額顳區(qū)的膽堿乙酰酯酶活性下降也與帕金森病認知功能損害程度相關。在一項對218 例PD-MCI 患者的研究中，中腦、腦橋和小腦的膽堿能缺陷明顯［11］，但在另一項納入更多患者臨床研究中，結論并不一致，膽堿能的缺陷并不明顯［12］，說明膽堿能可能參與PD的認知損害，可能成為PD-MCI 的生物標記物之一。（2）多巴胺能：多巴胺和認知之間的關系還不太清楚。研究表明，多巴胺介導的基底神經(jīng)節(jié)聯(lián)合環(huán)路功能缺損導致相關的認知障礙，該回路主要維持背側尾狀核和背外側前額葉皮層之間的功能連接［13］，受損后臨床主要表現(xiàn)為處理速度慢、注意力和工作記憶、計劃和無線索輔助回憶障礙［14］。最近的研究也顯示多巴胺能去神經(jīng)支配參與后皮層變?。?5］。（3）腎上腺素能：新的影像學技術，如神經(jīng)黑色素敏感的磁共振成像(NM-RI)可以檢測LC內(nèi)去甲腎上腺素代謝的副產(chǎn)物——神經(jīng)黑色素（NM），研究得出PDMCI 患者LC 的NM 信號強度明顯低于PD 認知正?；颊撸崾舅{斑神經(jīng)元的功能障礙可能導致PD患者的認知下降，提示藍斑-去甲腎上腺素位點有望成為PD-MCI患者早期治療的靶點。

1.3 基因除外PD 的一些病理生理機制，一些遺傳因素也參與認知損害的過程。研究指出，葡糖腦苷脂酶基因GBA 和Tau 蛋白基因MAPT 突變可以促進PD-MCI向癡呆的更快轉變［5］，GBA的底物代謝脂質(zhì)葡萄糖神經(jīng)酰胺在PD-MCI 中患者升高趨勢，也證實該基因參與PD 認知下降過程。另有相關研究表明，顳頂葉網(wǎng)絡中的ApoE E4 等位基因參與記憶編碼［16］，ApoE4 等位基因與淀粉樣斑塊負荷增加有關，與記憶和語義性流暢性表現(xiàn)缺陷相關，這些損害有更高的風險轉化為癡呆［17］。最近的一項研究表明，COMT 纈氨酸/纈氨酸純合子的額顳頂區(qū)灰質(zhì)體積減少，認知能力下降更為嚴重［18］?；蜓芯可形催_成一致性共識，仍需更多的科研證實。

2 認知高風險特征

PD-MCI 具有很大異質(zhì)性，表現(xiàn)在臨床表型、病程、累及認知域和認知功能進展上［19］。因此，明確PD 患者發(fā)生MCI 的高風險具有重大意義。由于目前尚不清楚哪種類型的MCI 發(fā)展為癡呆的風險更高，因此，確定能夠識別MCI 生物標志物將是有用的，從而更好地研究疾病進展和在有效的時間窗內(nèi)施加干預措施。

2.1 人口學及一般臨床風險與帕金森病認知參與風險較高的相關臨床因素包括確診時年齡較大［20］、男性［21］、教育水平［22］、非運動癥狀（抑郁和焦慮）［23］、PIGD 運動亞型與認知能力下降和病死率相關［24］。睡眠問題是帕金森病常見的非運動癥狀，快速眼動睡眠行為障礙與更嚴重的認知功能受損和更廣泛的神經(jīng)退行性變有關［25］；發(fā)病基線前10 年的平均睡眠時間間期與更快的認知衰退呈正相關。PIGOTT等［26］研究表明早期認知能力下降的預測因素包括基線Hoehn-Yahr 分級量表評分增加，基線統(tǒng)一帕金森病評定量表（UPDRS）運動評分增加，癡呆評定量表(DRS-2)評分降低。

2.2 腦脊液生物標志物研究表明，在PD 患者發(fā)展為PD-MCI 之前及基線的腦脊液β 淀粉樣蛋白水平較低，因此基線的該蛋白低水平可以預測PD患者的認知功能［27］。低β 淀粉樣蛋白與總Tau 蛋白的比率與執(zhí)行功能及記憶損害有關［28］，同時測得腦脊液Tau 蛋白略高［29］，但對PD-MCI 的研究顯示，腦脊液Tau 蛋白與對照組水平相近或稍高，但差異無統(tǒng)計學意義，說明Tau 蛋白與帕金森病患者的認知能力之間無肯定的聯(lián)系［30］。目前Tau 蛋白對PD-MCI 的預測及認知發(fā)展尚無定論，需大規(guī)模、高質(zhì)量隊列研究得出可靠結論。

2.3 影像學標志物（1）MRI：包括皮質(zhì)的體積縮小及厚度減少。腦灰質(zhì)MRI 顯示PD-MCI 較PD 認知正常的患者表現(xiàn)出更廣泛大腦皮質(zhì)區(qū)域的萎縮模式［31］，海馬體積縮小也是預測PD-MCI發(fā)展的主要因素［32］。然而隨著多種功能MRI 的出現(xiàn)，越來越多的研究指出，灰質(zhì)萎縮在檢測PD的認知參與方面的敏感性較低。由于灰質(zhì)萎縮是神經(jīng)元死亡的體現(xiàn)，是PD 癡呆中較晚發(fā)生的事件，在MCI 病程中可能尚未清晰顯現(xiàn)。因此，為了發(fā)現(xiàn)PD-MCI 的早期灰質(zhì)改變，需要及早識別認知功能損害的早期階段。（2）彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）：提供白質(zhì)完整性信息的MRI擴散加權成像技術對軸突損傷很敏感。平均擴散率(mean diffusivity，MD)和分數(shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)的估計分別反映了分子的總體位移和分子擴散的限制模式。事實上，根據(jù)FA減低的測量結果，隨著認知功能的進展惡化導致PD 患者的白質(zhì)變化增加且顯著［33］。灰質(zhì)改變是PD晚發(fā)事件，部分患者未明顯顯示出灰質(zhì)體積及皮層厚度變化時，已探測出現(xiàn)白質(zhì)纖維束的改變，表明白質(zhì)的損傷變化出現(xiàn)在灰質(zhì)萎縮前，DTI 作為影像的新技術之一，較普通MRI更早、更敏感地識別PDMCI，提示DTI研究可能有助于認知能力下降的早期診斷。（3）功能磁共振（function MRI，fMRI）：在靜息狀態(tài)或執(zhí)行任務時間接測量神經(jīng)活動，用于研究大腦的區(qū)域活動以及兩個或多個解剖部位之間的關聯(lián)或依賴關系，稱為功能連接。研究表明，在工作記憶或執(zhí)行功能任務時，PD-MCI 患者比PD 認知正常的患者在前扣帶皮層、尾狀葉、內(nèi)側和背外側前額葉皮層和左側中央前回的回路連接更弱［34］。帕金森病患者的認知障礙表現(xiàn)為大腦特定區(qū)域的連通性下降，這些區(qū)域是默認模式網(wǎng)絡的一部分。默認網(wǎng)絡可以反映腦靜息態(tài)的活動，參與多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展，當大腦執(zhí)行認知任務時活動減少，可能有助于診斷PD-MCI 亞型，這也可能補充患者遺傳預測標志物的研究。（4）質(zhì)子磁共振波譜MRS：質(zhì)子磁共振波譜可以在體內(nèi)對某些代謝產(chǎn)物進行量化，反映腦內(nèi)不同元素的完整性，如乙酰天冬氨酸（NAA），反映神經(jīng)元的完整性，膽堿化合物（Cho）反映細胞膜的結構完整性，肌酸（Cr）反映能量代謝水平［35］。一項研究表明，PD-MCI 患者枕葉NAA/Cr 比值較低，與較差的視空間和工作記憶功能有關［36］。相似的研究也得出PD-MCI患者的扣帶皮層NAA/Cr和Cho/Cr分別較低的結論［35］。未來需要納入更多的患者及覆蓋更廣的隊列研究解釋實驗反映出來的影像改變是否可以確定PD-MCI 的亞型，甚至可以預測向帕金森病癡呆的轉變。（5）PET及單光子發(fā)射計算機斷層掃描（single photon emission computed tomography，SPECT）：一些實驗證實PD-MCI 患者多巴胺能損害在紋狀體和島葉，尤其與執(zhí)行功能相關；一些研究未能發(fā)現(xiàn)多巴胺耗竭與認知障礙之間的聯(lián)系。因此，利用成像技術評估多巴胺能系統(tǒng)可作為PD-MCI 執(zhí)行功能的生物標記物，然而，這似乎并不足以作為癡呆或MCI的生物標志物。膽堿能在實驗中也存在不一致結論，PET研究表明，評估膽堿能狀態(tài)可能是有用的認知下降的生物標志物。區(qū)域腦血流(rCBF)和葡萄糖消耗［氟脫氧葡萄糖(FDG)］可分別通過SPECT 和PET 測量，皮質(zhì)區(qū)部分腦區(qū)域rCBF 和FDG 攝取減少似乎是PD 認知損害的一個有用的生物標志物［37］。（6）最近研究發(fā)現(xiàn)的低水平胰島素樣生長因子（ILGF）與整體認知功能及執(zhí)行功能相關。編碼突觸核蛋白的基因SNCA、高水平的神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NfL）、腦電圖、腦磁圖及事件相關電位（ERPs）也顯示出與PD-MCI相關。

3 診斷標準

運動障礙協(xié)會（movement disorders society，MDS）特別工作組建立了PD-MCI 的標準定義，使臨床實踐和科研盡量達到同質(zhì)化［38］。運動障礙協(xié)會PD標準旨在用于臨床研究，但也可用于指導臨床診斷。這些標準的基準是專家共識和文獻回顧，旨在將診斷過程系統(tǒng)化，使其跨中心可重復，并適用于在PD診斷方面缺乏專業(yè)知識的臨床醫(yī)生。

3.1 PD-MCI 的納入標準包括4 個關鍵特征：基于英國PD腦庫標準的帕金森病診斷；在帕金森病的診斷背景下，患者、報告者或臨床醫(yī)生所觀察到的認知能力逐漸下降；在正式的神經(jīng)心理測試或整體認知能力量表上的認知缺陷；認知缺陷不足以顯著干擾功能獨立性，盡管在復雜的功能任務中可能存在輕微的障礙。

3.2Ⅰ級評估Ⅰ級評估基于PD的整體認知功能量表或有限的神經(jīng)心理評估成套測驗中至少兩個測試的受損，包括通過使用PD整體認知評估工具進行認知評估的簡略方法。另一種方法是使用簡短的神經(jīng)心理測驗評估每個認知領域，或不評估所有認知領域。目前，已有多種全球認知評估工具用于帕金森病的認知評估，其中一些并不是專門開發(fā)用于PD的，盡管其經(jīng)過驗證研究（MMSE 或MoCA）［39］。MDS量表評審委員會最近評估12 種常用的Ⅰ級工具。在12 個量表中有3 個被推薦：The PD-CRS、蒙特利爾 認 知 評 估（the Montreal Cognitive Assessment，MoCA）和Mattis 癡呆評定量表第二版（the Mattis Dementia Rating Scale Second Edition，MDRS-2）［40］。然而，在這3種工具中只有PD-CRS是PD專用工具，使用PD-CRS評估時界值為總分＜82分，在區(qū)分認知正常患者和PD-MCI 患者的認知狀態(tài)方面具有較高的敏感性(79%)和特異性(80%)［41］。Ⅰ級測試被認為是一種實用但有局限性的PD-MCI 診斷方法，因這種方法不能對不同類型的PD-MCI 患者進行亞型分類。

3.3Ⅱ級評估Ⅱ級評估包括一系列全面的神經(jīng)心理測試。該評估需包含帕金森病認知功能可能涉及5個感興趣的認知域：注意、執(zhí)行、語言、記憶和視覺空間功能。評估必須對每個認知領域使用至少兩個測試。在Ⅱ級測試中，PD-MCI的診斷是在至少兩個測試中發(fā)現(xiàn)損傷，這兩個測試可以是相同認知領域的兩個測試，或兩個不同認知領域的一個測試；確定比正常范圍低1～2 個標準差［42］；確定連續(xù)系列認知測試顯著下降或從估計的發(fā)病前水平顯著下降。根據(jù)每個認知領域使用兩個測試和5 個認知領域的評估，可以將患者劃分為不同的PD-MCI 亞型。亞分類對于研究和臨床都具有重要意義，臨床上可以根據(jù)受損認知域進行相關干預，研究中可以探索與這些亞型相關的不同神經(jīng)生物學基質(zhì)，從而明確發(fā)病機制，以及為轉化為帕金森病癡呆提供更多視角。在單個認知領域出現(xiàn)兩個測試受損，而在其他領域沒有受損的證據(jù)，這代表PD-MCI 的單一領域受損模式。在兩個或多個認知領域的至少一個測試中出現(xiàn)損傷的情況下，它代表了PD-MCI 的多領域模式，可以根據(jù)受損的領域進一步行更具體的子分類。如果后部視空間顯著改變，而其他區(qū)域沒有受損，則可將其細分為PD-MCI單域視空間亞型。

4 藥物治療

目前還沒有藥物治療改善PD-MCI 的認知能力，盡管這是一個活躍的研究領域。最近一項關于卡巴拉汀貼劑的研究報告［43］在改善認知功能和減少與該病相關的整體損害方面的有效性［44］。另一項有關選擇性去腎上腺素再攝取抑制劑托莫西汀的試驗表明，PD 抑郁患者的整體認知能力得到改善［45］，而非癡呆PD患者的決策能力、注意力和計劃能力也得到改善［46］，這支持去腎上腺素能通路在PD-MCI 中的潛在作用。帕金森病疾病修飾療法的試驗目前正在進行中，其最終目標是減緩疾病，靶點包括溶酶體途徑［47］和靶向α 突觸核蛋白的免疫治療［48］，這些治療是否會在減緩PD 或PD-MCI 的認知參與方面有特定的效果還需要更大的前瞻性隨訪隊列研究進行驗證。

5 非藥物干預

因生活質(zhì)量與較差的認知能力和較差的神經(jīng)精神癥狀相關［49］，因此早期識別有PD-MCI 風險的PD患者相當關鍵，并輔以非藥物干預措施，提高PD 患者的生活質(zhì)量。體育鍛煉對PD 患者認知功能的積極和顯著影響發(fā)生在以下干預措施中：適用于PD患者的探戈［50］、認知訓練(Wii Fit?)結合運動訓練(伸展、加強和軸向移動訓練)［51］和跑步機訓練［52］。

PD-MCI 是具有明顯臨床異質(zhì)性的認知障礙的實體，可出現(xiàn)在PD 運動癥狀之前、基線診斷時或病程進展過程中，隨訪研究顯示出PD-MCI 部分進展為帕金森病癡呆，部分仍保持穩(wěn)定未惡化的認知狀態(tài)，以及少部分患者轉化至認知功能正常的狀態(tài)，早期識別顯得尤為重要。規(guī)范化的診斷標準和有效的生物標記結合神經(jīng)心理學測試對認知功能進行多模態(tài)評估。識別出認知損害早期階段參與的因素，可以有效地對疾病分類、指導個體化干預措施，將更好地進行臨床試驗，探索目前研究中存在的潛在結果，最終開發(fā)出預防PD 認知下降及進展為癡呆的治療方法。此外，帕金森病早期認知能力下降的有力證據(jù)強調(diào)了識別和準確追蹤各認知域損傷的重要性，以指導患者和照護人員制定改善日常功能的能力。