俞 波，張 婷，劉振華，陳 濤

馬凡（Marfan）綜合征是由編碼原纖維蛋白的原纖維蛋白1（Fibrillin－1， FBN1）基因突變引起一種常染色體顯性遺傳疾病，常常累及心臟血管系統(tǒng)、骨骼、眼和肺等多個(gè)器官［1］。 約 80%的 Marfan 綜合征患者在其一生中伴有心臟并發(fā)癥，主要包括主動(dòng)脈擴(kuò)張、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、主動(dòng)脈夾層、二尖瓣脫垂和／或返流以及房性心律不齊等，Marfan 綜合征是主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)因素［2］。 妊娠期間孕婦處于一種固有的高血容量和高動(dòng)力性心血管狀態(tài)，其主要生理變化包括孕婦血液量、心輸出量、心搏量和心率都顯著增加，同時(shí)，雌激素和孕酮水平升高減少主動(dòng)脈中膜黏多糖和彈性纖維的數(shù)量，從而降低主動(dòng)脈壁的彈性，容易形成主動(dòng)脈夾層［3－4］。 研究表明：妊娠導(dǎo)致主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)增加23 倍［5］。

Marfan 綜合征和妊娠兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素顯著增加患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層的可能性。 自1994 年Schnitker等［6］首次報(bào)道Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動(dòng)脈夾層以來，由于發(fā)病率較低，缺乏大宗病例報(bào)道，Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動(dòng)脈夾層的診斷和治療存在爭(zhēng)議，致使指南和專家共識(shí)亦在不斷修改完善。 本文通過回顧性分析國內(nèi)外文獻(xiàn)，主要就Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動(dòng)脈夾層的流行病學(xué)、病因?qū)W、診斷和治療等方面研究進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

自 1994 年 Schnitker 等［6］首次報(bào)道 Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動(dòng)脈夾層之后，學(xué)者們對(duì)該類疾病進(jìn)行了深入研究。 大量文獻(xiàn)報(bào)道：Marfan 綜合征患者妊娠后主動(dòng)脈夾層發(fā)生率為 1.9% ～ 4.4%［7－9］，孫立忠教授團(tuán)隊(duì)回顧性分析1998 年至2019 年30例Marfan 綜合征妊娠患者，證實(shí)70%（21／30）患者并發(fā)主動(dòng)脈夾層［10］。 但這些研究的樣本量比較小，多為單中心研究，不具有代表性。 Kim 等［11］通過查閱2005 年至2015 年Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動(dòng)脈夾層相關(guān)文獻(xiàn)，共納入1 112 名懷孕女性，其中 7.9%（88／1 112）Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生主動(dòng)脈夾層。 最近一篇 Meta 分析研究顯示［12］：Marfan 綜合征患者妊娠主動(dòng)脈夾層發(fā)生率為5.3%。國內(nèi)多學(xué)科專家最近研究證實(shí)55.9%Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生主動(dòng)脈夾層，認(rèn)為Marfan 綜合征是妊娠期主動(dòng)脈夾層的主要原因［13］。

2 病因?qū)W及風(fēng)險(xiǎn)因素

FBN1 基因主要調(diào)控彈性蛋白組織和轉(zhuǎn)化生長因子 β（transforming growth factor β， TGF－β），該基因發(fā)生突變，會(huì)導(dǎo)致主動(dòng)脈壁中膜彈性蛋白、膠原蛋白崩解，從而形成主動(dòng)脈夾層［1］。

妊娠增加了Marfan 綜合征患者發(fā)生主動(dòng)脈夾層的幾率。 首先，妊娠本身會(huì)對(duì)心臟產(chǎn)生影響，尤其是在妊娠中期。 孕婦懷孕期間心率增加10 ～20 次／min，心搏量增加30%～40%，從而導(dǎo)致心輸出量顯著增加，超過50%的這種生理適應(yīng)發(fā)生在妊娠第8周時(shí)，血液動(dòng)力學(xué)這種改變峰值出現(xiàn)在第20 ～24周，并一直持續(xù)到懷孕結(jié)束［3］。 1%～4%的孕婦合并心血管疾病，包括妊娠高血壓（10%）、妊娠糖尿?。?%～13%）、血脂異常、急性冠脈綜合征、心肌炎、心內(nèi)膜炎和主動(dòng)脈疾病等［14］。 除血液動(dòng)力學(xué)壓力外，雌激素水平的增加引起彈性蛋白的崩解并增加基質(zhì)金屬蛋白酶－2 的水平，最終導(dǎo)致主動(dòng)脈發(fā)生病變，同時(shí)，雌激素和孕酮水平升高減少主動(dòng)脈中膜黏多糖和彈性纖維的數(shù)量［4］，從而降低主動(dòng)脈壁的彈性，致使正常主動(dòng)脈直徑平均增加1 mm，這種變化在Marfan 綜合征患者更為明顯（平均直徑增加3 mm）［15］。

主動(dòng)脈根部直徑是Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生主動(dòng)脈夾層的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。 目前，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization， WHO）［16］根據(jù)主動(dòng)脈根部直徑將Marfan 綜合征患者妊娠風(fēng)險(xiǎn)分為4個(gè)等級(jí)：WHOⅠ級(jí)，合并主動(dòng)脈瓣脫垂，推薦每4 ～8周進(jìn)行1 次超聲心動(dòng)圖檢查；WHOⅡ級(jí)，主動(dòng)脈根部直徑＜40 mm，推薦自然分娩（排除其他自然分娩禁忌），且每4～8 周進(jìn)行1 次超聲心動(dòng)圖檢查；WHOⅢ級(jí)，主動(dòng)脈根部直徑40 ～45 mm，推薦剖腹產(chǎn)，孕前預(yù)防性主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)；WHOⅣ級(jí)，主動(dòng)脈根部直徑＞45 mm，推薦孕期預(yù)防性主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)。 主動(dòng)脈根部直徑＞40 mm，Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)增加10%。 美國心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（Ameircan Heart Association， AHA）指南推薦［17］：孕婦主動(dòng)脈根部直徑＞ 40 mm 應(yīng)該行主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)；加拿大和歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)（European Cardiology Association， ESC）指南推薦［16，18］：孕婦主動(dòng)脈根部直徑＞45 mm 應(yīng)該行主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)。

3 診斷策略

3.1 盡早診斷Marfan 綜合征 盡早診斷Marfan 綜合征對(duì)降低妊娠患者并發(fā)主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。 目前，臨床上診斷Marfan 綜合征多是患者出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層癥狀后再做基因檢測(cè)確診。 但有部分患者缺乏明顯的Marfan 綜合征特征或是Marfan 綜合征是由于FBN1 抗原基因之外的基因突變引起（約占25%），還有就是缺乏典型癥狀又沒有家族史的患者診斷 更加困 難［19－20］。 這 些 表 明急 需建 立Marfan 綜合征其他的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 通過早期診斷Marfan 綜合征，妊娠期間采取適當(dāng)?shù)拇胧?，比如服用?受體阻滯劑，定期監(jiān)測(cè)主動(dòng)脈根部直徑和預(yù)防性主動(dòng)脈根部修復(fù)，則可能避免主動(dòng)脈夾層的發(fā)生。但是除了基因檢測(cè)確診Marfan 綜合征外，孕婦產(chǎn)檢時(shí)，沒有任何一項(xiàng)臨床特征或輔助檢查可以作為Marfan 綜合征的篩查指標(biāo)。

盡早診斷Marfan 綜合征重要性還體現(xiàn)在主動(dòng)脈夾層可以發(fā)生在妊娠早期，文獻(xiàn)報(bào)道主動(dòng)脈夾層最早可以發(fā)生于妊娠7 周，在這些患者中妊娠是否是主動(dòng)脈夾層發(fā)展的重要組成部分或妊娠之前Marfan 綜合征主動(dòng)脈就容易發(fā)生夾層，尚不清楚。而且，這些患者缺乏主動(dòng)脈夾層家族史。 所以建議Marfan 綜合征患者或家屬在懷孕前或第一次產(chǎn)檢時(shí)就應(yīng)充分認(rèn)識(shí)主動(dòng)脈夾層的早期癥狀［21］。

從治療角度講，早期診斷Marfan 綜合征也顯得非常重要［22］。 Marfan 綜合征患者妊娠后期出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層，可以先行緊急剖宮產(chǎn)，再行主動(dòng)脈根部修復(fù)。 但是，對(duì)于胎兒存活前的孕婦出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層，孕婦和醫(yī)生必須考慮產(chǎn)婦和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)，決定是外科修復(fù)主動(dòng)脈根部之前終止妊娠還是保留胎兒進(jìn)行主動(dòng)脈根部修復(fù)。 因?yàn)榛加蠱arfan 綜合征的孕婦比沒有Marfan 綜合征的孕婦明顯更早出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層。

3.2 盡早發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈擴(kuò)張 除了盡早診斷Marfan綜合征，盡早發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈擴(kuò)張也尤為重要，因?yàn)楸M早對(duì)擴(kuò)張的主動(dòng)脈根部進(jìn)行修復(fù)可以顯著降低主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)。 Sato 等［22］報(bào)道 1 例 Marfan 綜合征患者妊娠15 周時(shí)并發(fā)主動(dòng)脈瘤（產(chǎn)檢證實(shí)主動(dòng)脈擴(kuò)張），及時(shí)保留胎兒行主動(dòng)脈修復(fù)，37 周剖宮產(chǎn)，患者整個(gè)孕期和產(chǎn)后均沒有出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層。 有文獻(xiàn)報(bào)道：Marfan 綜合征患者在懷孕前對(duì)擴(kuò)張的主動(dòng)脈進(jìn)行修復(fù)，患者整個(gè)孕期和產(chǎn)后均未發(fā)生主動(dòng)脈夾層，孕婦和胎兒安全［23－24］。 上述病例證實(shí)：盡早發(fā)現(xiàn)Marfan 綜合征患者主動(dòng)脈擴(kuò)張，并及時(shí)行主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)，有益于妊娠后孕婦和胎兒安全。 AHA指南推薦［17］：孕婦主動(dòng)脈根部直徑＞40 mm 應(yīng)該行主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)；加拿大和 ESC 指南推薦［16，18］：孕婦主動(dòng)脈根部直徑＞45 mm 應(yīng)該行主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)。 但有文獻(xiàn)報(bào)道主動(dòng)脈根部直徑＜40 mm（最小的28 mm）的Marfan 綜合征患者妊娠后發(fā)生了主動(dòng)脈夾層，根據(jù)上述指南，這些患者就不會(huì)被確定為“高?！比巳?，同時(shí)也就不會(huì)建議避免懷孕或是懷孕前進(jìn)行主動(dòng)脈根部修復(fù)的建議。 Meijboom 等［25］回顧性研究發(fā)現(xiàn)：Marfan 綜合征患者妊娠期間主動(dòng)脈根部生長速率不一樣。 換句話說，無論Marfan 綜合征患者懷孕前主動(dòng)脈根部直徑是多少，“生長速率快”的患者就容易發(fā)生主動(dòng)脈夾層。 所以，對(duì)于某些Marfan 綜合征患者妊娠應(yīng)該評(píng)估其主動(dòng)脈根部生長速率這一因素。 當(dāng)然，無論主動(dòng)脈根部生長速率如何，建議Marfan 綜合征患者妊娠期間定期監(jiān)測(cè)主動(dòng)脈根部直徑是合理且有必要的。

4 治療策略

4.1 藥物治療策略 長期以來，β 受體阻滯劑一直被認(rèn)為是Marfan 綜合征患者妊娠的主要治療手段，但由于缺乏大宗病例報(bào)道及確切的臨床證據(jù)，其有效性一直是爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。 2011 年歐洲婦科學(xué)會(huì)指南［16］推薦Marfan 綜合征患者妊娠需要每日口服β受體阻滯劑，可以顯著降低主動(dòng)脈夾層發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。但有研究表明：β 受體阻滯劑降低Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)并未得到證實(shí)［2，7］。Shores 等［26］研究顯示 β 受體阻滯劑可以顯著減少主動(dòng)脈擴(kuò)張率，但在降低主動(dòng)脈夾層發(fā)生率方面沒有差異性。 Ersb?ll 等［27］也證實(shí) β 受體阻滯劑可以延緩主動(dòng)脈擴(kuò)張，安慰劑組沒有這種效果，在降低主動(dòng)脈夾層發(fā)生率方面同樣沒有差異性。 另外，還有文獻(xiàn)報(bào)道［29］Marfan 綜合征患者在懷孕期間雖然接受β 受體阻滯劑治療，但部分患者還是發(fā)生了主動(dòng)脈夾層，這就對(duì)β 受體阻滯劑控制主動(dòng)脈夾層發(fā)生的療效提出了質(zhì)疑。 另外一方面，部分孕婦可能希望在懷孕期間避免使用任何藥物，特別是在沒有強(qiáng)有力的臨床證據(jù)支持的情況下使用某些藥物。 還有就是β 受體阻滯劑會(huì)對(duì)胎兒帶來風(fēng)險(xiǎn)，有研究表明孕婦懷孕期間服用β 受體阻滯劑，嬰兒容易出現(xiàn)低體重，且新生兒容易出現(xiàn)低血糖［29］。 所以說，對(duì)于Marfan 綜合征患者在懷孕期間接受β 受體阻滯劑治療是否有效，還需要大宗病例，多中心研究。 2018年，ESC 修改指南，推薦Marfan 綜合征患者妊娠后考慮每日口服β 受體阻滯劑，但承認(rèn)其益處未得到證實(shí)［30］。

4.2 外科治療策略 外科治療策略主要基于主動(dòng)脈夾層類型和胎兒胎齡來決定是先分娩還是先行主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)。 懷孕28 周內(nèi)的A 型主動(dòng)脈夾層患者，建議根據(jù)夾層累及程度和患者或親屬的意愿決定，進(jìn)行緊急主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)，并進(jìn)行積極的胎兒監(jiān)測(cè)或流產(chǎn)。 對(duì)于懷孕28 周后的A 型主動(dòng)脈夾層患者，進(jìn)行緊急剖腹產(chǎn)，同期行主動(dòng)脈根部修復(fù)；對(duì)于B 型主動(dòng)脈夾層患者，建議首先分娩，然后進(jìn)行外科手術(shù)或是血管內(nèi)修復(fù)，除非因灌注不足，內(nèi)臟缺血，持續(xù)性疼痛或即將發(fā)生主動(dòng)脈破裂而必須進(jìn)行緊急外科修復(fù)［31］。

最近，孫立忠教授團(tuán)隊(duì)基于主動(dòng)脈夾層類型和胎兒胎齡推薦Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動(dòng)脈夾層的治療如下［10］：①孕28 周內(nèi)的A 型主動(dòng)脈夾層患者，先行主動(dòng)脈根部修復(fù)，然后進(jìn)行積極的母體和胎兒監(jiān)測(cè)，以決定繼續(xù)妊娠或終止妊娠。 ②孕28周后的A 型主動(dòng)脈夾層患者，一期分娩和主動(dòng)脈根部修復(fù)同時(shí)進(jìn)行。 ③簡(jiǎn)單的、單純的B 型主動(dòng)脈夾層患者，推薦積極的母嬰監(jiān)護(hù)并進(jìn)行藥物治療。 ④孕28 周后的復(fù)雜B 型主動(dòng)脈夾層，首選一期分娩和外科手術(shù)或血管腔內(nèi)修復(fù)（thoracic endovascular aor?tic repair，TEVAR）。 ⑤孕 28 周內(nèi)的復(fù)雜 B 型主動(dòng)脈夾層，應(yīng)先行外科手術(shù)或TEVAR，然后進(jìn)行積極的母嬰監(jiān)護(hù)，以決定繼續(xù)妊娠或終止妊娠。

孕28 周后的A 型主動(dòng)脈夾層患者通過先分娩后主動(dòng)脈根部修復(fù)或一期分娩同時(shí)主動(dòng)脈根部修復(fù)后，母嬰都可以取得很好的結(jié)局。 但對(duì)于孕28 周內(nèi)的A 型主動(dòng)脈夾層患者要保證產(chǎn)婦和嬰兒的安全，是需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作才能做到，臨床上很多患者或家屬選擇流產(chǎn)［32－33］。 孫立忠教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)主動(dòng)脈的病理進(jìn)行治療取得了很好的效果［10］。 對(duì)于夾層局限在升主動(dòng)脈或橫弓中部的A 型主動(dòng)脈夾層，修復(fù)期間遠(yuǎn)端不需要停循環(huán)，盡力挽救胎兒，該方法產(chǎn)婦存活率100%，胎兒存活率為66.7%。 對(duì)于累及或超過遠(yuǎn)端主動(dòng)脈弓的A 型主動(dòng)脈夾層，修復(fù)時(shí)遠(yuǎn)端需要停循環(huán)，通過妊娠期孕婦心臟和主動(dòng)脈手術(shù)體外循環(huán)的常規(guī)策略，胎兒存活率較低［34－36］。 但孫立忠教授團(tuán)隊(duì)通過去除心臟停搏（HTK）液以防止其進(jìn)入全身循環(huán)并避免高鉀血癥，降低鼻咽溫度至25℃確保向大腦提供足夠的血液，成功挽救了2 例母嬰［10］。

Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主B 型主動(dòng)脈夾層外科治療優(yōu)先考慮先分娩，但當(dāng)孕婦伴有灌注不良，內(nèi)臟缺血、持續(xù)疼痛或是主動(dòng)脈夾層有破裂風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)先行主動(dòng)脈根部修復(fù)術(shù)。 盡管TEVAR 對(duì)于伴有結(jié)締組織疾病的主動(dòng)脈夾層有很好的效果［37］，但只有當(dāng)Marfan 綜合征患者妊娠出現(xiàn)急性遠(yuǎn)端缺血（下肢或內(nèi)臟）或是主動(dòng)脈夾層破裂征象（頑固性胸痛或背痛）時(shí)，作為一個(gè)緊急手術(shù)方式。

綜上所述，為了降低Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該盡早診斷Marfan 綜合征，除基因檢測(cè)外，要進(jìn)一步加強(qiáng)其他特征的篩查研究，要增加患者或是家屬對(duì)于主動(dòng)脈夾層的認(rèn)識(shí)，增加產(chǎn)前咨詢。 Marfan 綜合征患者妊娠期間定期監(jiān)測(cè)主動(dòng)脈根部直徑是合理且有必要的，還需加強(qiáng)主動(dòng)脈生長速率研究，排除主動(dòng)脈根部直徑＜40 mm 并發(fā)主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)。 對(duì)于Marfan 綜合征患者在懷孕期間接受β 受體阻滯劑治療是否有效，還需要大宗病例，多中心研究。 主動(dòng)脈修復(fù)方式和時(shí)機(jī)還需要進(jìn)一步研究，尤其是孕28 周內(nèi)的A 型主動(dòng)脈夾層患者修復(fù)方式和TEVAR 對(duì)于Marfan 綜合征患者妊娠并發(fā)B 型主動(dòng)脈夾層的時(shí)機(jī)。