何 珍 徐賀朋 周文平 武 寧 張夢娟 許 暢 王 箏，2 王香婷，2▲

1.河北中醫(yī)學院，河北石家莊 050091；2.河北省中西醫(yī)結(jié)合肝腎病證研究重點實驗室，河北石家莊 050091

隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）患者妊娠結(jié)局良好，總體胎兒活產(chǎn)率高達99%[1]。但CKD患者妊娠時，即使是輕微的腎損傷，也會增加孕婦和胎兒不良妊娠的風險，母體及胎兒的風險成倍增加[2]。Kendrick等[3]研究表明CKD患者妊娠剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率分別增加33%、52%，進新生兒重癥監(jiān)護病房（NICU）或新生兒死亡的幾率增加71%，低體重兒的幾率雙倍增加。雖然CKD妊娠患者為產(chǎn)科和腎臟科的高危人群，但CKD并非是妊娠的禁忌證，臨床上，需明確CKD患者妊娠的風險，確定最安全有效的治療方案，控制患者的病情，妊娠期間規(guī)范化用藥及定期檢查以達到良好的妊娠結(jié)局。

1 CKD患者妊娠對妊娠結(jié)局的影響

正常妊娠期間，腎臟的結(jié)構(gòu)及功能都會發(fā)生生理性改變，尤其孕婦的腎有效血漿流量和腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）的明顯增加、循環(huán)容量增加、新陳代謝增強，母體及胎兒代謝產(chǎn)物亦相應增加，血肌酐（glomerular filtration rate，serum creatinine，SCr）、尿素氮（blood usea nitrogen，BUN）和血尿酸（uric acid，UA）的水平隨著妊娠期腎臟生理性改變而下降。正常來說，Scr水平在妊娠早期會下降10%，晚期下降30%，將持續(xù)整個妊娠期，Scr的濃度可由妊娠早期到晚期從70 μmol/L降至47 μmol/L。妊娠期Scr≥70 μmol/L則提示腎高度損傷[4]。因而，妊娠期患者的SCr水平升高，即使還在正常范圍內(nèi)，也可能已經(jīng)出現(xiàn)了腎臟損害。Bramham等[2]研究顯示CKD 1～2期妊娠患者，當血壓控制良好（＜140/90 mmHg）、血糖控制正常，尿蛋白＜1 g/24 h時，對腎功能無太大影響，胎兒存活率＞95%，妊娠結(jié)局較好。但Piccoli等[5]研究發(fā)現(xiàn)CKD1期仍有新生兒早產(chǎn)、低體重兒及新生兒進NICU的發(fā)生。挪威一項隊列研究[6]觀察3405名孕婦共5655次單胎妊娠，顯示即使是CKD早期階段，隨著GFR的下降，尤其伴有高血壓時，不良妊娠結(jié)局的風險明顯增加。且另一項研究[7]比較了504例CKD妊娠婦女與836例無CKD妊娠女性的分娩結(jié)局，顯示即使排除了伴有CKD的主要危險因素（高血壓、蛋白尿和系統(tǒng)性疾?。?，CKD 1期患者不良妊娠結(jié)局的風險仍輕度增加。而CKD 3～5期患者妊娠易引起原有CKD的復發(fā)或加重，導致腎臟負荷進一步加重，出現(xiàn)不可逆性腎功能損害，使進入終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）的風險亦隨之增加。對于孕婦，易發(fā)生難以控制的惡性高血壓、子癇前期甚至死亡的危險，妊娠成功率極低；對于胎兒，則易出現(xiàn)宮內(nèi)生長受限、胎盤早剝、早產(chǎn)甚至胎兒死亡等不良結(jié)局。此外，據(jù)一項僅針對CKD 3～5期的49名妊娠患者的研究顯示GFR＜40 ml/（min·1.73 m）或尿蛋白＞1 g/24 h的患者腎功能會急劇惡化，并進入ESRD期[8]，故針對此類患者應盡量避免妊娠。建議對于CKD早期腎功能正常，血壓控制正常，尿蛋白定量＜1 g/24 h的患者可考慮妊娠，但仍需認識到不良妊娠結(jié)局的風險；CKD中晚期患者應慎重考慮妊娠。

2 CKD患者妊娠期的藥物治療

2.1 降壓藥物

一項基于瑞典的隊列研究顯示[9]，妊娠高血壓與CKD合并妊娠的風險增加有關(guān)。CKD患者妊娠會導致血壓上升或原有高血壓患者血壓進一步增高，導致胎兒出現(xiàn)血供不足、缺氧和營養(yǎng)物質(zhì)缺乏，甚至引起胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育受限、胎盤早剝甚至死胎。治療妊娠期高血壓的主要措施是降壓，降壓的理想目標應維持在120～140 mmHg/70～90 mmHg。需定期監(jiān)測血壓，血壓降至過低會引起胎盤灌注過低，從而對胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育產(chǎn)生影響。合理性降壓可以降低孕婦的心腦血管風險，防止發(fā)生先兆子癇，改善胎兒預后。常用降壓藥物有：中樞性降壓藥、鈣通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）、α 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）、β 受體阻滯劑[10]。且 Manna 等[11]研究顯示ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）均具有致畸風險。在孕早期使用時易致胎兒心血管、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生先天畸形；孕中晚期使用時新生兒病死率可達25%。故妊娠前應避免使用此類藥物，且應用此類藥物時盡量采取避孕措施。妊娠期間可安全使用的降壓藥物首選拉貝洛爾。若不耐受，可改選硝苯地平。若拉貝洛爾和硝苯地平均不耐受時，可選用甲基多巴[12]。林淑文等[13]研究表明在妊娠期間聯(lián)合應用甲基多巴與拉貝洛爾降壓，治療效果更佳且更安全。CKD合并高血壓患者如要備孕，應在妊娠前半年停用ACEI或ARB并改用其他類降壓藥。在調(diào)節(jié)血壓過程中需結(jié)合妊娠期血壓生理性的改變，定時監(jiān)測血壓，使舒張壓維持在80～90 mmHg以降低胎兒不良事件發(fā)生率。

2.2 利尿劑

利尿劑的降壓作用較弱，利尿劑與其他降壓藥物聯(lián)合應用后可能會降低患者的有效血容量，易加重血液濃縮和水電解質(zhì)紊亂，有關(guān)報道顯示[14]一例使用大劑量呋塞米治療嚴重子癇前期患者的少尿而導致了不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。CKD患者妊娠時，因腎功能受損，有效循環(huán)血量不足，使用利尿劑進一步導致血容量減少，子宮胎盤血流灌注降低，易引起不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。故在CKD妊娠患者中應盡量避免使用利尿劑[15]。

2.3 抗凝劑

抗凝藥物能夠抑制血小板聚集，防止血栓的形成，有香豆素類、肝素類、抗血小板聚集類抗凝藥物。在妊娠期間合理使用抗凝劑可改善高凝或血栓前狀態(tài)、降低子癇前期發(fā)生率、改善子癇前期患者的妊娠結(jié)局。CKD妊娠患者可選用各種形式的低分子量肝素，因肝素類抗凝藥物具有無法穿過胎盤、體內(nèi)半衰期較長、血小板減少發(fā)生率低等優(yōu)點，目前臨床上認為，妊娠期間使用肝素有較高安全性[16]。低分子量肝素和小劑量阿司匹林可作為妊娠期預防血栓的首要治療藥物；香豆素類抗凝藥物如華法林，可通過胎盤，在妊娠6～8周使用時可能會造成胎兒器官發(fā)育畸形，應禁用。對于各類CKD妊娠患者，抗血小板聚集類藥物如雙嘧達莫、氯吡格雷等目前不建議使用[17]。

2.4 免疫抑制劑

妊娠時常用免疫抑制劑主要有鈣神經(jīng)素抑制劑（環(huán)孢素A、他克莫司、雷帕霉素等）、核苷酸合成抑制劑（環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、來氟米特等）、抗代謝藥物（硫唑嘌呤）。對于CKD妊娠患者，小分子免疫抑制劑如抗代謝藥物、鈣神經(jīng)素拮抗劑是相對安全的，但在使用時需密切監(jiān)測體內(nèi)藥物濃度。妊娠期由于他克莫司和環(huán)孢素A在體內(nèi)分布的變化，自妊娠中期，為使?jié)撛诘乃幬锒拘越档?，需謹慎滴定藥物濃度，逐漸增加藥物劑量至妊娠前的20%～25%[18]。抗代謝藥物硫唑嘌呤可導致胎兒畸形，但因硫唑嘌呤無法在人類胎兒肝臟中代謝為其活性形式，因此不會有致畸作用。妊娠期可以使用≤2 mg/（kg·d）的硫唑嘌呤[19]。Maynard等[20]研究表明核苷酸合成抑制劑類藥物對胎兒有潛在的致畸風險，可抑制骨髓生長、導致胎兒畸形，故當禁用。還有其他類型的免疫抑制劑，如蛋白類，臨床多用利妥昔單抗、抗胸腺球蛋白等，在CKD妊娠期患者中，該類藥物有進入胎盤的風險，故應慎用。中藥類，如雷公藤、大黃提取物等，使用此類藥物會有性腺抑制、肝毒性、骨髓抑制的風險，因此禁用于CKD妊娠患者。羥氯喹也是一類免疫抑制劑，療效確切，但該藥可通過胎盤，在胎兒組織中沉積，影響胎兒器官正常發(fā)育。2012年KDIGO指南顯示[22]若狼瘡性腎炎患者在妊娠前未服用羥氯喹治療，則不建議患者在孕期服用，但若妊娠前已使用羥氯喹，應在妊娠期間繼續(xù)服用羥氯喹，否則停藥后引起狼瘡性腎炎的復發(fā)和患者流產(chǎn)的概率遠大于該藥引起的胎兒畸形。

2.5 糖皮質(zhì)激素

妊娠期應根據(jù)腎臟病的情況，如過敏性紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、腎移植術(shù)后等必須使用糖皮質(zhì)激素，但CKD妊娠期患者應在病情得到穩(wěn)定控制的基礎(chǔ)上小劑量維持治療，定期監(jiān)測病情變化，調(diào)整激素用量，降低母嬰不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。若CKD妊娠患者必須服用糖皮質(zhì)激素時，每日用量應減到10～15 mg。如妊娠期的狼瘡性腎炎患者，在服用潑尼松藥物治療時，妊娠前應確保狼瘡性腎炎患者病情控制至少半年以上，每日服用潑尼松用量不超過10 mg，并維持腎功能正常，且潑尼松能夠被胎盤氧化，故僅有約母體劑量10%的潑尼松會進入胎兒體內(nèi)，所以總體來說不會對胎兒產(chǎn)生影響[23]。但還是應避免長期大劑量使用，否側(cè)易加大胎兒發(fā)生唇腭裂的風險，以及增加糖尿病、高血壓、子癇前期、胎膜早破等風險[23]。

2.6 降脂藥物

降脂藥物可能會對胎兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有致畸作用，因此，對于CKD妊娠期患者，除非患有嚴重高脂血癥，否則該類藥物應禁止使用。

2.7 抗炎鎮(zhèn)痛藥物

臨床以非甾體類抗炎藥最為常見，該類藥物通常是安全的，但孕晚期使用可使動脈導管過早閉合，故CKD妊娠患者應避免服用[24]。

2.8 抗菌藥物

感染性疾病在妊娠期女性中較為常見，孕婦感染后病原菌極易經(jīng)血液或生殖道等途徑通過胎盤引起胎兒感染，感染嚴重時甚至可造成胎兒的生長發(fā)育障礙[25]。根據(jù)病原學、感染部位和嚴重程度，CKD妊娠婦女應選擇低胎盤通透性和低腎毒性的抗菌藥物。有關(guān)研究顯示[26]妊娠期感染性疾病的患者常用抗菌藥物以第3代頭孢菌素類為主。大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、酰胺酶類及林可霉素類在臨床上有較高的安全性[27]。且紅霉素除了依托紅霉素禁用外也是安全的；酮康唑、氟康唑、克拉霉素、甲硝唑應謹慎使用；強力霉素和四環(huán)素禁止使用[28]。故臨床上應個體化、科學選用抗菌藥物，盡可能改善母嬰結(jié)局。

2.9 其他藥物

在正常妊娠期間，女性易出現(xiàn)缺鐵和貧血，而當CKD患者妊娠時，因腎功能不全，更易出現(xiàn)缺鐵和貧血，易引起胎兒血流灌注降低，導致胎兒和胎盤的供血供氧嚴重不足，最后引起胎兒生長受限、胎兒窘迫甚至胎死宮內(nèi)等不良妊娠結(jié)局[29]。CKD患者妊娠時促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）比較缺乏，因而在孕期需嚴格管理，通常需要增加促紅細胞生成素的劑量，因此CKD妊娠患者應及時補足促紅細胞生成素制劑和鐵劑，使血紅蛋白維持在100～110 g/L。通常口服低分子量多糖復合物的鐵劑，其中鐵元素含量可高達46%，安全性較高[30]。目前研究表明EPO聯(lián)合生血寧片治療妊娠期缺鐵性貧血能優(yōu)化患者的妊娠結(jié)局[31]。

3 CKD妊娠患者的腎臟替代療法

患有ESRD的育齡期女性，生育能力下降，極少數(shù)可以妊娠。但隨著腎臟替代療法的創(chuàng)新和改善能提高這類女性患者的妊娠成功率，并能最大程度改善不良妊娠結(jié)局。但不管是腎臟移植還是透析，妊娠期婦女都會有妊娠并發(fā)癥的高發(fā)風險。因此，腎移植術(shù)后患者妊娠前需詳細咨詢相關(guān)問題，計劃性妊娠，選擇合適的妊娠時機。如無妊娠計劃，建議此類女性應重視且嚴格采取避孕措施，避免意外妊娠對患者自身、家庭和社會帶來嚴重影響。

3.1 腎移植術(shù)后患者妊娠

腎移植孕婦妊娠期有早產(chǎn)、低出生體重兒、子癇前期、子癇等特別是子癇前期的妊娠并發(fā)癥的風險，與此同時腎功能惡化的風險大大增加。Mohammadi等[32]曾有報道腎移植患者妊娠期間，出現(xiàn)腎功能惡化的孕婦占1/3，其中發(fā)生腎功能惡化不可逆性的孕婦占有63.2%。但妊娠對移植腎臟功能也并未造成嚴重影響，烏拉圭回顧性研究表明[32]腎移植患者妊娠有高達72.5%成功率，同時有研究也發(fā)現(xiàn)異體移植物排斥反應只發(fā)生在腎移植術(shù)后未滿一年即妊娠者。故此類患者妊娠需提前計劃，進行產(chǎn)前咨詢。因此，建議此類患者妊娠的條件為：①腎移植術(shù)后1～2年，年齡＜30歲，身體健康情況良好，產(chǎn)科無特殊情況。②腎功能良好，無高血壓，血肌酐＜180 μmmol/L，蛋白尿＜1 g/24 h。③無排異反應，免疫移植藥物用量少[33]。妊娠中期還應定期隨訪，密切監(jiān)測。為降低此類女性意外妊娠帶來的高風險，建議采取合理、有效、個體化避孕措施。

3.2 血液透析

透析患者妊娠時有發(fā)生妊娠相關(guān)并發(fā)癥的高風險，胎兒存活率亦低。但近年來由于不斷改善HD方案，HD患者妊娠率在逐步提高，強化血液透析（hemodialysis，HD），明顯提高孕婦體內(nèi)毒素清除率，患者妊娠率可高達15%～20%[34]。若患者沒有殘存腎功能，需加強HD，一般每周HD時間至少＞36 h，殘余腎功能有則適當調(diào)整，建議每周HD時間至少＞20 h[35]。妊娠成功的關(guān)鍵在于充分透析，Hladunewich等[34]研究顯示，透析持續(xù)時間＜20 h/周時，新生兒存活率為48%；透析持續(xù)時間＞37 h/周時則為85%。而且，隨著透析時間的增加，新生兒出生體重與胎兒平均孕周也隨之增加。延長透析時間能提高妊娠率及新生兒出生體重和存活率，降低其早產(chǎn)率。強化HD可最大限度提高患者生育能力，改善妊娠結(jié)局，因此強化HD對于ESRD孕婦是非常重要的。此外，據(jù)日本的一項研究表明[36]，新生兒的出生體重及存活率和胎齡與母親血清尿素氮（BUN）水平有關(guān)，BUN＞21.4 μmol/L則無法成功妊娠。Leduc等[37]研究顯示若HD患者妊娠期每日進行短時低流量家庭透析，可較好地清除BUN和體內(nèi)其他毒素并控制血壓，同時能改善妊娠結(jié)局。加強BUN清除可優(yōu)化HD患者妊娠的結(jié)局，因此如何在妊娠期間選擇透析方案顯得尤為重要[18]。

3.3 腹膜透析

行腹膜透析（腹透）患者妊娠率低于行HD的患者。因為隨著孕周增加，子宮隨之增大可能壓迫腹透置管，從而減少腹透面積導致妊娠后期患者難以承受增高的腹內(nèi)容量，可能還會有發(fā)生腹膜炎，引流管阻塞及滲漏等風險[38]。且腹透本身還會有導致腹部損傷、胎膜剝離、羊水過多及宮內(nèi)胎兒死亡等的可能。每次減少腹透液量（1.5 L），每天增加腹透次數(shù)（5～7次），同時增強營養(yǎng)、控制血壓、改善貧血、糾正酸中毒及強化母兒監(jiān)護，行腹透的患者也能成功分娩。相對于HD，腹透對胎兒產(chǎn)生的不良影響小，且在新生兒存活率和早產(chǎn)率上與HD患者無顯著差別，但腹透患者更易發(fā)生新生兒低體重。

4 小結(jié)

CKD與妊娠關(guān)系十分密切，CKD患者妊娠期時易導致原有腎臟病的復發(fā)或加重、血壓的升高、新生兒早產(chǎn)率及低體重兒的發(fā)生率明顯增加、胎兒宮內(nèi)生長發(fā)育受限、胎盤早剝、胎死宮內(nèi)等一系列的不良影響。醫(yī)生需合理掌握相關(guān)藥物的使用，謹慎用藥，并針對CKD患者妊娠期的個體情況選擇合理的治療方案，加強孕期管理，定期監(jiān)測，提高新生兒的存活率，優(yōu)化妊娠結(jié)局。CKD女性建議采取計劃性妊娠措施并進行孕前的相關(guān)咨詢，避免不良妊娠的后果。相信隨著醫(yī)學治療水平的發(fā)展，腎臟替代療法的運用、高危妊娠期間的規(guī)范化管理及新生兒醫(yī)護水平的提高，CKD女性成功妊娠，娩出健康胎兒的可能性越來越高。