倪曉琛 王方園 申衛(wèi)東 楊仕明

1中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部（北京 100853）

2國(guó)家耳鼻咽喉疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心（北京 100853）

3聾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京 100853）

4聾病防治北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（北京 100853）

耳鳴，是指在沒(méi)有外界信號(hào)傳入的情況下，患者自發(fā)感覺(jué)到的一種聲音。耳鳴的音色多種多樣，包括響鈴聲，嗡鳴音，以及蟬鳴音等。目前全世界有大約1/10－1/3的人受到耳鳴的困擾，嚴(yán)重者可導(dǎo)致睡眠障礙，焦慮抑郁等。關(guān)于耳鳴產(chǎn)生機(jī)制的研究，已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)以及非聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)均參與了耳鳴的產(chǎn)生和發(fā)展[1-3]。在聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)與耳鳴的關(guān)系中，耳蝸核被認(rèn)為在耳鳴的產(chǎn)生過(guò)程中有著重要的作用[4,5]。本文對(duì)耳蝸核在耳鳴產(chǎn)生過(guò)程中的作用進(jìn)行綜述。

1 耳鳴

由于耳鳴的定義并未統(tǒng)一，因而在不同的流行病學(xué)研究中，耳鳴的發(fā)病率存在一定的差異。在同一定義下，耳鳴的發(fā)病率范圍為11.9%到30.3%[6]。依據(jù)耳鳴是否可以被客觀檢測(cè)并評(píng)價(jià)，將耳鳴分為主觀性耳鳴以及客觀性耳鳴[7]?？陀^性耳鳴的患者存在可以被檢測(cè)到的器質(zhì)性疾病，包括血液流動(dòng)，肌肉收縮等。主觀性耳鳴，其耳鳴癥狀只可自己察覺(jué)，耳鳴嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)一般只能通過(guò)耳鳴相關(guān)評(píng)價(jià)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)[7,8]。臨床工作中，以主觀耳鳴較為常見(jiàn)[7]。研究表明，耳鳴的嚴(yán)重程度不同，對(duì)患者生活產(chǎn)生不同程度的影響，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致患者言語(yǔ)交流困難，認(rèn)知功能下降[9,10]。此外，患者的耳鳴癥狀與焦慮、抑郁情緒、睡眠持續(xù)時(shí)間減少密切有關(guān)，嚴(yán)重者甚至可以影響患者日常生活和工作[9]。

關(guān)于耳鳴的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究，目前已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。最初的研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴的產(chǎn)生與外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)的損傷有一定關(guān)系。不同致病因素，如噪聲暴露、耳毒性藥物使用、衰老等，對(duì)耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞，外毛細(xì)胞，基底膜等結(jié)構(gòu)造成不同程度的損傷，外周聽(tīng)覺(jué)信號(hào)傳入減少，導(dǎo)致聽(tīng)覺(jué)通路[11-14]以及體感環(huán)路傳入通路產(chǎn)生長(zhǎng)期補(bǔ)償性改變[15]，與耳鳴產(chǎn)生密切相關(guān)。

但耳鳴的發(fā)生發(fā)展不僅僅與外周聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)傳入減少有關(guān)。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴的產(chǎn)生過(guò)程，可能是聽(tīng)覺(jué)通路上出現(xiàn)的興奮信號(hào)以及抑制信號(hào)之間的失衡所導(dǎo)致。這種失衡可能來(lái)源于聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路，也可能來(lái)源于聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路之外的信號(hào)通路[8]。隨著功能性核磁共振在耳鳴研究中的應(yīng)用，越來(lái)越多的研究推測(cè)，耳鳴的產(chǎn)生可能與聽(tīng)覺(jué)通路與邊緣系統(tǒng)之間功能紊亂相關(guān)[3]。伏隔核（nucleus accumbens,NAc）的功能亢進(jìn)；腹內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)等結(jié)構(gòu)的解剖異常均為邊緣系統(tǒng)參與耳鳴的產(chǎn)生提供了更多的證據(jù)，同時(shí)也表明聽(tīng)覺(jué)通路外的多個(gè)結(jié)構(gòu)參與耳鳴的產(chǎn)生與發(fā)展[16,17]。

2 耳蝸核

耳蝸核（cochlear nucleus,CN）是聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路上的第二級(jí)神經(jīng)元，收集由內(nèi)耳毛細(xì)胞傳導(dǎo)的聽(tīng)覺(jué)信息，同時(shí)收集整合傳入的體感信號(hào)以及前庭信號(hào)，在聽(tīng)覺(jué)的傳導(dǎo)以及聽(tīng)覺(jué)定位中有著重要的作用。耳蝸核主要結(jié)構(gòu)有背側(cè)耳蝸核以及腹側(cè)耳蝸核。背側(cè)耳蝸核中存在典型的分層結(jié)構(gòu)以及分子結(jié)構(gòu)。目前多認(rèn)為，背側(cè)耳蝸核中存在三層結(jié)構(gòu)，最外層為分子層，中間是梭狀細(xì)胞層，最內(nèi)層為多形細(xì)胞層。其中分布四種谷氨酸能興奮性神經(jīng)元（顆粒細(xì)胞，梭形細(xì)胞，單極刷細(xì)胞，巨細(xì)胞）以及多種抑制性神經(jīng)元（車輪細(xì)胞等），也包括GABA（γaminobutyric acid）能抑制性神經(jīng)元以及甘氨酸能抑制性神經(jīng)元。傳入的抑制性信號(hào)以及興奮性信號(hào)在耳蝸核進(jìn)行整合，并傳入到下一級(jí)神經(jīng)元[18]。

3 耳蝸核在耳鳴發(fā)生發(fā)展中的作用

3.1 耳蝸核在耳鳴發(fā)生中的作用

聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路上存在四級(jí)神經(jīng)元，分別位于雙極細(xì)胞、耳蝸核、下丘、內(nèi)側(cè)膝狀體。在耳蝸損傷后，在耳蝸核中可以檢測(cè)到增高的自發(fā)放電率(spontaneous firing rates,SFR)，主要由背側(cè)耳蝸核中的梭形細(xì)胞產(chǎn)生[19]，并且伴隨耳蝸損傷的存在，這種改變持續(xù)存在。因此作者推測(cè)耳蝸損傷作為誘因，引起耳蝸核發(fā)生相應(yīng)改變，以適應(yīng)外周聽(tīng)覺(jué)信號(hào)輸入的改變，并在中樞機(jī)制參與的情況下，影響耳蝸核的功能狀態(tài)，導(dǎo)致了耳鳴的發(fā)生。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)，耳鳴發(fā)生后切除雙側(cè)耳蝸核也并不能消除耳鳴的出現(xiàn)，表明除了耳蝸核之外，仍有其他結(jié)構(gòu)參與耳鳴的發(fā)生。然而，在進(jìn)行噪聲暴露之前切除雙側(cè)的背側(cè)耳蝸核可以預(yù)防耳鳴的發(fā)生，說(shuō)明背側(cè)耳蝸核在慢性耳鳴發(fā)生中的必要作用，可能是耳鳴產(chǎn)生的觸發(fā)點(diǎn)，觸發(fā)其他結(jié)構(gòu)的變化[1]。

此外，耳鳴發(fā)生后，在耳蝸核出現(xiàn)異常增高的SFR與耳鳴的出現(xiàn)也可能有著密切的關(guān)系[20]。目前有兩種假設(shè)解釋異常增高的SFR。

一種假設(shè)是由于細(xì)胞膜表面離子通道的通透性發(fā)生改變，導(dǎo)致離子電流發(fā)生改變[21]。耳蝸核細(xì)胞膜上NMDA受體（N-methyl-D-aspartic acid re‐ceptor,NMDA）以及M型乙酰膽堿受體（M-acetyl‐choline receptor,MAchRs）均參與耳蝸核細(xì)胞的靜息電活動(dòng)的形成[22]。

NMDA受體在耳蝸核細(xì)胞神經(jīng)活動(dòng)的峰時(shí)間依賴性的可塑性中有著重要作用[22]。其中，長(zhǎng)時(shí)程抑制（long term depression,LTD）以及長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（Long term potentiation,LTP）是發(fā)生抑制或者增強(qiáng)后出現(xiàn)的兩種神經(jīng)元電活動(dòng)改變[22]。LTP可以引起突觸間傳遞的長(zhǎng)期增強(qiáng)，突觸后興奮性電流增強(qiáng)。耳鳴的出現(xiàn)與LTP有一定的關(guān)系，研究證明，NMDA受體主要存在于背側(cè)耳蝸核的梭形細(xì)胞以及車輪細(xì)胞中[23]，并且對(duì)于減少梭形細(xì)胞的LTP以及增加車輪細(xì)胞的LTD的出現(xiàn)有著重要作用。為進(jìn)一步證實(shí)NMDA受體在耳鳴發(fā)生中的作用，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行噪聲暴露之前注射NMDA受體的拮抗劑MK-801以及NMDA受體的激動(dòng)劑水楊酸鹽，比較強(qiáng)聲暴露之后，耳蝸核細(xì)胞的活動(dòng)性的高低。結(jié)果表明，注射拮抗劑MK-801的動(dòng)物的神經(jīng)元活動(dòng)性比注射激動(dòng)劑水楊酸鹽的倉(cāng)鼠明顯降低，但是并不能抑制耳鳴的發(fā)生，因而NMDA受體的激動(dòng)機(jī)制只是耳鳴發(fā)生機(jī)制的一部分[24]。此外，在發(fā)生耳鳴后，可以檢測(cè)到梭形細(xì)胞出現(xiàn)刺激時(shí)間依賴性的神經(jīng)可塑性（stimulus-timing-dependent plasticity,StTDP）的反轉(zhuǎn)，即誘導(dǎo)的長(zhǎng)時(shí)程抑制轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)時(shí)程動(dòng)作電位，長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)作電位可以轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)時(shí)程抑制[25]。同時(shí)可以誘導(dǎo)出現(xiàn)更多的長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)作電位。這種改變導(dǎo)致梭形細(xì)胞以長(zhǎng)時(shí)程動(dòng)作電位為主，進(jìn)而出現(xiàn)增高的興奮性，以及增高的SFR。StTDP的出現(xiàn)需要NMDA受體的激動(dòng)，同時(shí)阻斷NMDA受體可以改變StTDP，降低梭形細(xì)胞的同步性[22,26]。水楊酸鹽就可以通過(guò)激動(dòng)NMDA受體誘發(fā)StTDP發(fā)生病理性改變，繼而引起梭形細(xì)胞SFR增高，誘發(fā)耳鳴的產(chǎn)生。但是水楊酸鹽誘發(fā)耳鳴后，增高的SFR出現(xiàn)在背側(cè)耳蝸核以及下丘，在腹內(nèi)側(cè)耳蝸核并沒(méi)有檢測(cè)到[27]。進(jìn)一步的研究證明，高劑量的水楊酸對(duì)車輪細(xì)胞有著直接影響，可以減小其對(duì)梭形細(xì)胞的自發(fā)抑制性電流[28]。車輪細(xì)胞與梭形細(xì)胞之間通過(guò)平行纖維連接，可以借此控制梭形細(xì)胞的興奮性。因此，水楊酸鹽通過(guò)影響特定區(qū)域的神經(jīng)元，而非神經(jīng)纖維，參與耳鳴的發(fā)生。

在背側(cè)耳蝸核中，M型乙酰膽堿受體可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元的自發(fā)活動(dòng)性，并且與NMDA受體、內(nèi)源性大麻素受體相互協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性。

通過(guò)抑制MAchRs，在背側(cè)耳蝸核中可以出現(xiàn)梭形細(xì)胞放電同步性增加以及StTDP的改變，與耳鳴發(fā)生后出現(xiàn)的病理改變一致，提示MAchR在耳鳴發(fā)生過(guò)程中的重要作用[29]。

另一種相關(guān)假設(shè)是細(xì)胞之間的突觸連接/活動(dòng)出現(xiàn)變化，興奮性以及抑制性突觸之間的比例發(fā)生改變[30]。背側(cè)耳蝸核中存在多種抑制性神經(jīng)元，包括GABA能以及甘氨酸能神經(jīng)元，以及谷氨酸能興奮性神經(jīng)元[18]，這些神經(jīng)元突觸可塑性發(fā)生改變，可能與背側(cè)耳蝸核出現(xiàn)異常增高的興奮性有關(guān)。耳鳴出現(xiàn)后，背側(cè)耳蝸核中的GABA能神經(jīng)遞質(zhì)減少，同時(shí)甘氨酸能突觸活動(dòng)減少，提示發(fā)生抑制性信號(hào)傳遞的功能下調(diào)[30,31]。在耳鳴出現(xiàn)后，谷氨酸受體在耳蝸核中的分布也發(fā)生改變，與體感通路對(duì)耳鳴的影響相關(guān)[32]。耳蝸核中的這種興奮以及抑制信號(hào)平衡的改變，與耳蝸核中出現(xiàn)高興奮性相關(guān)，并可能參與耳鳴的發(fā)生。

3.2 耳蝸核在耳鳴發(fā)展中的作用

背側(cè)耳蝸核是哺乳動(dòng)物聽(tīng)覺(jué)通路中多感覺(jué)會(huì)聚的第一個(gè)部位。主要的輸出神經(jīng)元是梭形細(xì)胞，將來(lái)自耳蝸的聽(tīng)覺(jué)-神經(jīng)輸入與來(lái)自頭部和頸部的體感輸入相結(jié)合。在聲音刺激之前進(jìn)行體感刺激可以調(diào)節(jié)耳蝸核的放電頻率[33]。在耳蝸損傷后，體感刺激增加，梭形細(xì)胞對(duì)體感刺激的也會(huì)反應(yīng)增強(qiáng)。研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)2/3的耳鳴患者可以通過(guò)調(diào)節(jié)身體姿勢(shì)調(diào)節(jié)耳鳴的音調(diào)以及頻率[34,35]。

此外，體感神經(jīng)元與耳蝸核進(jìn)行信息交換主要通過(guò)囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(vesicular glutamate trans‐porters,VGLUTs)。VGLUTs有兩種類型，VGLUT1及VGLUT2，二者在耳蝸核有著不同的分布?？梢酝ㄟ^(guò)比較兩種VGLUT的不同表達(dá)水平，評(píng)估聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)以及體感系統(tǒng)的信號(hào)輸入情況[33]。VGLUT1與VGLUT2分別與聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)信號(hào)輸入、體感信號(hào)輸入有關(guān)[36]。當(dāng)耳蝸損傷以及聽(tīng)神經(jīng)凋亡時(shí)，二者的表達(dá)水平會(huì)出現(xiàn)明顯改變[37]。其中，VGLUT1主要在腹內(nèi)側(cè)耳蝸核的大細(xì)胞區(qū)域，以及背側(cè)耳蝸核的最內(nèi)層以及分子層。VGLUT2主要分布于顆粒細(xì)胞區(qū)。當(dāng)接受單側(cè)噪聲暴露后，耳鳴癥狀出現(xiàn)，二者的表達(dá)水平發(fā)生改變。

研究還表明，耳鳴與同側(cè)顆粒細(xì)胞區(qū)以及腹前側(cè)耳蝸核中VGLUT2表達(dá)上調(diào)有關(guān)。而且，由于對(duì)側(cè)VGLUT1表達(dá)下調(diào)，在腹前側(cè)耳蝸核以及背側(cè)耳蝸核的深層出現(xiàn)與耳鳴相關(guān)的耳間不對(duì)稱的VGLUT1表達(dá)。這種纖維投射分布的改變，不僅與耳蝸核的高興奮性有關(guān)，也提示體感刺激在耳蝸損傷后產(chǎn)生明顯變化[32]。同時(shí)，聽(tīng)覺(jué)體感雙模式刺激治療可以逆轉(zhuǎn)這些與耳鳴相關(guān)的谷氨酸能纖維投射的不平衡，可以抑制豚鼠與人類的耳鳴，提示體感環(huán)路在耳鳴發(fā)展中的作用[5]。

在耳蝸切除后聽(tīng)力喪失的動(dòng)物中，兩周后可以檢測(cè)到VGLUT2/VGLUT1比值升高，表明聽(tīng)力喪失后出現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)體感可塑性。通過(guò)注射TGF?的抑制劑洛沙坦可以逆轉(zhuǎn)二者比值的改變，說(shuō)明洛沙坦可以抑制聽(tīng)力喪失后TGF?的激活，預(yù)防聽(tīng)力喪失后出現(xiàn)的VGLUT2/VGLUT1改變，維持耳蝸核內(nèi)聽(tīng)覺(jué)以及體感信號(hào)之間的平衡[38]。

越來(lái)越多的研究證明，耳蝸核在耳鳴發(fā)病過(guò)程中起重要作用，不僅起到關(guān)鍵的誘發(fā)器的作用，也可引起聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路中其他結(jié)構(gòu)產(chǎn)生相應(yīng)的改變。耳蝸損傷后外周聽(tīng)覺(jué)信號(hào)傳入的減少，耳蝸核的神經(jīng)可塑性發(fā)生相應(yīng)改變，以彌補(bǔ)減少的傳入信號(hào)，同時(shí)，增加體感興奮傳入，以適應(yīng)外周聽(tīng)覺(jué)傳入減少，這兩個(gè)過(guò)程均被發(fā)現(xiàn)與耳蝸核出現(xiàn)異常增高的興奮性相關(guān)，可能參與了耳鳴的發(fā)展。然而，關(guān)于耳蝸核和耳鳴發(fā)生發(fā)展的機(jī)制仍需要深入的研究，其可能機(jī)制將對(duì)耳鳴的治療具有重要指導(dǎo)意義。