楊春龍 周林 陳明亭

中國仍是全球30個結(jié)核病高負擔(dān)國家之一，結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)居全球第3位[1]。病原學(xué)依據(jù)是確診結(jié)核病的金標準，但直到2019年我國肺結(jié)核患者的病原學(xué)陽性率也僅為45.03%[2]，這說明我國仍有超過50%的肺結(jié)核患者病原學(xué)檢測陰性或缺乏病原學(xué)檢測結(jié)果。對于病原學(xué)陰性肺結(jié)核，由于其臨床癥狀和體征不典型，缺乏特異性，診斷較為困難，需要在排除其他肺部疾病的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的影像學(xué)表現(xiàn)、臨床癥狀、免疫學(xué)檢測及組織病理學(xué)檢查結(jié)果進行綜合診斷[3]。然而，多項調(diào)查顯示，我國基層結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)結(jié)核病診斷能力薄弱[4]，部分基層醫(yī)療機構(gòu)病原學(xué)檢測開展率低，診斷不規(guī)范，存在僅依據(jù)胸部影像學(xué)檢查即進行診斷的現(xiàn)象，導(dǎo)致病原學(xué)陰性肺結(jié)核的過診率和誤診率均較高[5-6]。因此，亟需制定專門針對病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷流程及標準，以便指導(dǎo)和規(guī)范各級各類醫(yī)療機構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員臨床診斷肺結(jié)核的行為。為滿足需求，中國防癆協(xié)會于2020年9月22日發(fā)布了《病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核診斷流程(T/CHATA 008—2020)》，筆者就此標準的主要內(nèi)容及執(zhí)行中的注意事項進行解讀，以便相關(guān)人員能更好地將該流程應(yīng)用于臨床實踐中，使病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷更加規(guī)范和準確。

一、標準的主要內(nèi)容

本標準是依據(jù)《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[7]和《WS 196—2017 結(jié)核病分類》[8]標準對肺結(jié)核診斷的相關(guān)方法及要求制定的團體標準，是對兩個標準中臨床診斷病例的診斷流程的細化，由前言、正文及附錄三大部分組成。前言部分介紹了本標準起草依據(jù)的規(guī)則，參與起草的單位及主要起草人。正文分為9個章節(jié)，涵蓋了病原學(xué)陰性肺結(jié)核的范圍、術(shù)語和定義，以及診斷依據(jù)、診斷原則、診斷標準、鑒別診斷、診斷流程圖、診斷質(zhì)量控制及評價等內(nèi)容，詳細介紹了診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核的技術(shù)操作流程和要點。附錄部分共有4個附錄，從標本采集、影像學(xué)、診斷性抗感染治療、鑒別診斷4個方面細化了病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核的診斷操作要點。其中，需要關(guān)注的核心內(nèi)容分為診斷流程及診斷質(zhì)量控制兩大部分。

(一)診斷流程

本標準制定的診斷流程，按時間先后順序分為4個關(guān)鍵步驟。

1.問診：接診醫(yī)生對所有就診患者，均應(yīng)該仔細詢問是否有與活動性肺結(jié)核患者的接觸史，是否有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、發(fā)熱、乏力、食欲減退和盜汗等臨床癥狀，以及癥狀出現(xiàn)和持續(xù)時間、既往抗結(jié)核藥物治療史和診療經(jīng)過，并進行相關(guān)體格檢查。

2.實驗室檢查：要求必須對所有就診患者開展包括涂片、培養(yǎng)和分子生物學(xué)等病原學(xué)檢測。為提高患者病原學(xué)陽性檢出率，應(yīng)重視送檢標本質(zhì)量，必要時轉(zhuǎn)診患者可將標本送至有條件的醫(yī)療機構(gòu)進一步檢測。免疫學(xué)輔助檢查是診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核的重要依據(jù)，要規(guī)范開展結(jié)核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)、γ-干擾素釋放試驗(interferon-γ release assay，IGRA)、結(jié)核抗體檢測、結(jié)核分枝桿菌特異性抗原皮膚試驗等。另外，有條件的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)同時開展病理學(xué)、支氣管鏡、胸腔積液常規(guī)檢查，以及糖、氯化物、乳酸脫氫酶等生化檢查等。

3.影像學(xué)檢查：胸部影像學(xué)檢查是診斷肺結(jié)核常用的檢查方法，是肺結(jié)核可疑癥狀者的初篩工具，可以幫助判斷結(jié)核病灶部位。按病灶部位可分為原發(fā)性肺結(jié)核、血行播散性肺結(jié)核、繼發(fā)性肺結(jié)核、氣管及支氣管結(jié)核和結(jié)核性胸膜炎。因病灶類型和性質(zhì)不同，其影像學(xué)特征各有特點。

4.診斷小組討論：每個縣(區(qū))須成立肺結(jié)核診斷小組，每月對新診斷的病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者進行討論，定期對在治的病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者進行討論，并將討論結(jié)果及相應(yīng)處理措施詳細記錄在病案中。

(二)診斷質(zhì)量控制

本標準從診斷流程、診斷依據(jù)、實驗室檢查、影像學(xué)診斷、診斷性抗結(jié)核藥物治療等5個方面制定了多項診斷質(zhì)量控制指標，如病原學(xué)陰性肺結(jié)核規(guī)范診斷流程執(zhí)行率、符合病原學(xué)陰性肺結(jié)核診斷依據(jù)的患者比例、痰標本合格率、檢查3份痰涂片的患者比例、涂片及染色合格率、分枝桿菌分離培養(yǎng)或核酸檢查比例、胸部影像學(xué)診斷符合率，以及診斷性抗結(jié)核治療完成率等，并列出了《病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核診斷流程檢查單》和《病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核診斷依據(jù)檢查單》，方便各級醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員評價其檢測病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷質(zhì)量。

二、執(zhí)行中的注意事項

雖然標準中制定了詳細的診斷流程，但由于病原學(xué)陰性肺結(jié)核不具有典型的臨床癥狀和肺部影像學(xué)特征，也缺少特異性的實驗室檢測結(jié)果，并需要與多種疾病進行鑒別診斷，致臨床診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核始終是個難點。因而，需要從以下幾個方面把握要點，盡可能找到支持最終診斷的依據(jù)。

(一)問診

肺結(jié)核的臨床特點是起病緩慢，且有20%的患者可無癥狀或因癥狀輕微而被忽視[9]。多數(shù)病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者肺內(nèi)結(jié)核病變的程度較輕或病灶局限沒有形成空洞，癥狀體征可不明顯。但一般情況下，肺結(jié)核患者都是有癥狀的，臨床醫(yī)生應(yīng)重視詳盡問診。如未發(fā)現(xiàn)任何肺結(jié)核癥狀，也未證實有活動性結(jié)核病接觸史，可優(yōu)先考慮是否為其他疾病，但仍需謹慎診斷。

(二)實驗室檢查

1.提高病原學(xué)檢查陽性率：病原學(xué)檢查是確診結(jié)核病的主要依據(jù)。目前，已有多種病原學(xué)方法廣泛應(yīng)用于肺結(jié)核診斷[10-12]，如涂片抗酸染色、分枝桿菌分離培養(yǎng)、分子生物學(xué)和病理學(xué)檢查等。而分子生物學(xué)技術(shù)因可明顯提高活動性肺結(jié)核患者痰液中病原菌的檢出率，診斷率可達約50%而被更廣泛應(yīng)用[13-14]。以臨床診斷結(jié)果為參照標準，涂片抗酸染色、分枝桿菌固體培養(yǎng)和GeneXpert MTB/RIF檢測結(jié)核分枝桿菌的敏感度分別為25.68%、51.44%和58.82%，特異度分別為100.00%、100.00%和99.68%[15]。各級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)均應(yīng)該對每一例就診的疑似結(jié)核病患者做到3次涂片、2次培養(yǎng)、1次分子生物學(xué)檢查的基本要求。對于無痰或未能留取合格痰標本的患者，可采用痰誘導(dǎo)技術(shù)幫助患者留痰或行纖維支氣管鏡采集支氣管肺泡灌洗液，均能提高病原學(xué)檢測陽性率[16-17]；另外，也應(yīng)加強對胃灌洗液、尿液、腦脊液、胸腔積液等病原學(xué)標本的檢測。同時，各級醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)強調(diào)病原學(xué)檢查的質(zhì)量控制，嚴格按照標準規(guī)范進行結(jié)核病標本的采集、儲存、運送及實驗室操作流程，以不斷提高病原學(xué)陽性檢出率，防止出現(xiàn)假陰性。

2.規(guī)范利用結(jié)核病免疫學(xué)輔助檢查：免疫學(xué)檢查是輔助診斷病原學(xué)陰性肺結(jié)核的重要依據(jù)，常用的細胞免疫學(xué)方法有TST和IGRA，前者中度及強陽性的敏感度為76.62%，特異度為32.64%，而后者的敏感度和特異度分別為88.89%和83.06%[18]。而對于將結(jié)核抗體檢測用于結(jié)核病診斷，目前全球觀點尚不統(tǒng)一。世界衛(wèi)生組織相關(guān)指南也不推薦結(jié)核抗體檢測用于結(jié)核病診斷，但我國專家認為，結(jié)核抗體檢測對輔助診斷結(jié)核病有一定價值[19]。我國是結(jié)核病高疫情地區(qū)，人群中結(jié)核分枝桿菌感染率高，而免疫學(xué)檢查僅能幫助我們判斷是否有或曾經(jīng)有過結(jié)核分枝桿菌感染，對診斷結(jié)核病只有輔助參考意義。因此，免疫學(xué)指標需結(jié)合臨床癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果綜合分析[3]。

(三)影像學(xué)檢查

肺部影像學(xué)表現(xiàn)是病原學(xué)陰性肺結(jié)核診斷的主要依據(jù)，對于有肺結(jié)核可疑癥狀，但胸部X線攝片上無明顯陽性表現(xiàn)的患者應(yīng)進一步行胸部CT檢查。有研究表明，約80%的活動性肺結(jié)核和89%的非活動性肺結(jié)核患者的結(jié)核病灶可由CT檢查正確區(qū)別[20]。盡管如此，由于“異病同影”及“同病異影”現(xiàn)象的存在，即使是病灶發(fā)生在肺結(jié)核好發(fā)部位，并符合多部位、多形態(tài)等影像學(xué)特征，通常也不能以此確定診斷。對于胸部影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的可疑肺結(jié)核患者，應(yīng)充分考慮多種可能性，仔細甄別；同時也應(yīng)發(fā)揮各級肺結(jié)核診斷小組的作用，由多名資深醫(yī)生共同閱片，明確診斷。

(四)鑒別診斷

病原學(xué)陰性肺結(jié)核的鑒別診斷，主要是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)特征、免疫學(xué)檢查結(jié)果，以及診斷性抗結(jié)核治療效果進行綜合判斷。需要再次強調(diào)的是，對于病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷，應(yīng)嚴格按照診斷標準進行，并由肺結(jié)核診斷小組集體共同討論定診，充分發(fā)揮診斷小組的核心作用。

(五)質(zhì)量控制指標

對于診斷流程標準中制定的多項評價診斷質(zhì)量控制的指標，需特別關(guān)注“病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核規(guī)范診斷流程執(zhí)行率”和“符合病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核診斷依據(jù)患者比例”這兩項指標，務(wù)必按照前述“質(zhì)量控制指標”中的主要內(nèi)容要求嚴格落實，并要求在每月底完成《病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核診斷流程檢測單》和《病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核診斷依據(jù)檢測單》的填寫，以便及時統(tǒng)計指標完成情況。同時，也建議每季度不同縣(區(qū))間開展診斷質(zhì)量互查和評比，加強溝通交流，不斷推動所在地區(qū)病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷質(zhì)量。最后，省(市)兩級結(jié)核病定點醫(yī)療機構(gòu)也應(yīng)成立肺結(jié)核診斷小組，并按照標準要求開展指導(dǎo)和培訓(xùn)，落實診斷流程，以評價本機構(gòu)病原學(xué)陰性肺結(jié)核的診斷質(zhì)量。

三、總結(jié)

《病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核診斷流程(T/CHATA 008—2020)》標準是在現(xiàn)有的結(jié)核病診斷和分類標準基礎(chǔ)上，由各級結(jié)核病防治、臨床、實驗室和兒童結(jié)核病領(lǐng)域的專家及學(xué)者多次討論修改后，精心編寫出來的規(guī)范病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核診斷流程的操作手冊，具有很強的指導(dǎo)性、實用性和操作性，是各級各類醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員診斷病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核的工作指南。相信在此標準的指導(dǎo)下，我國病原學(xué)檢測陰性肺結(jié)核的診斷必將不斷規(guī)范化，結(jié)核病診療質(zhì)量也將進一步提升。