朱博文 蘇曉靈

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）指冠狀動(dòng)脈造影顯示管腔無(wú)明顯狹窄，但對(duì)比劑到達(dá)血管遠(yuǎn)段明顯延遲的現(xiàn)象。診斷CSFP需要排除冠狀動(dòng)脈痙攣或擴(kuò)張型心肌病、心臟瓣膜病及心肌梗死溶栓治療后等影響因素。近年來(lái)CSFP成為研究的一個(gè)重要方面，相關(guān)研究表明其發(fā)生率為12.6%［1］，也有研究發(fā)現(xiàn)其發(fā)生率較低，為1.0%～1.2%［2］。出現(xiàn)這種差別的原因可能與CSFP的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究人種、地域環(huán)境或其他因素有關(guān)。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果來(lái)判斷，大多數(shù)采用校正的心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流計(jì)幀法判定CSFP，標(biāo)準(zhǔn)如下［3］：以30幀/s的速度采集圖像，計(jì)數(shù)對(duì)比劑從進(jìn)入某支冠狀動(dòng)脈至對(duì)比劑到達(dá)該支冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)段標(biāo)記的幀數(shù)。第一幀定義為對(duì)比劑完全或近完全充盈冠狀動(dòng)脈起始部并觸及血管壁，可見對(duì)比劑的前向運(yùn)動(dòng)；最后一幀定義為對(duì)比劑到達(dá)遠(yuǎn)段分支并顯示特定的解剖標(biāo)志。冠狀動(dòng)脈的血流速度正常范圍定義為左前降支（36.2±2.6） 幀，左回旋支為（22.2±4.1）幀，右冠狀動(dòng)脈為（20.4±3.0）幀，并對(duì)所得的左前降支的血流幀數(shù)進(jìn)行校正，若TIMI幀數(shù)計(jì)數(shù)超出正常限度2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上即定義為CSFP。CSFP診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］：（1）有心前區(qū)不適病史；（2）冠狀動(dòng)脈無(wú)狹窄或狹窄程度≤40%；（3）一支或多支冠狀動(dòng)脈TIMI血流分級(jí)≤Ⅱ級(jí)；或冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)段血管充盈超過(guò)3個(gè)心動(dòng)周期；或冠狀動(dòng)脈校正血流幀數(shù)＞27幀。

2 發(fā)生機(jī)制

目前，CSFP的發(fā)生機(jī)制尚不明確，以下幾個(gè)方面對(duì)其發(fā)生可能有一定的影響。

2. 1 血漿膽堿（plasma choline）

膽堿是一種水溶性營(yíng)養(yǎng)素，化學(xué)名稱為2-羥乙基-三甲基氫氧化銨，是組成維生素B的重要成分之一。食物中的膽堿主要來(lái)自紅肉，如牛肉、豬肉等。膽堿在心血管疾病中發(fā)揮著一定的作用，血漿膽堿水平與心臟死亡和非致死性心搏驟停、白細(xì)胞和血小板膽堿活化、大噬菌體分泌基質(zhì)金屬蛋白酶、氧化低密度脂蛋白激活巨噬細(xì)胞有關(guān)［4］。Wang等［5］發(fā)現(xiàn)膽堿可增加主動(dòng)脈巨噬細(xì)胞和清道夫受體CD36的含量，增加心外膜阻力和減少冠狀動(dòng)脈血流量。Zhu等［4］在研究中發(fā)現(xiàn)CSFP患者的血漿膽堿顯著升高，膽堿能降低內(nèi)皮源性一氧化氮的產(chǎn)生和生物利用度，增加血漿內(nèi)皮素-1水平，加速氧化應(yīng)激，從而降低血管順應(yīng)性，加速血管重塑，增加血管阻力，限制血流，在調(diào)節(jié)冠狀動(dòng)脈血流中起重要作用。血漿膽堿水平的升高在一定程度影響冠狀動(dòng)脈的血流，使血流速度減慢，進(jìn)而可能出現(xiàn)CSFP現(xiàn)象。

2. 2 炎癥反應(yīng)

大多數(shù)研究表明，炎癥反應(yīng)在動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的進(jìn)展及不穩(wěn)定中起重要作用［6-10］。在炎癥活躍的患者中，炎癥介質(zhì)或炎癥標(biāo)志物濃度的增加在一定程度上可引起心血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。Yesin等［11］研究也表明，CSFP與多種炎癥標(biāo)志物有關(guān)，如血清甲殼質(zhì)酶蛋白40、超敏C反應(yīng)蛋白、血漿因子Ⅸ和Ⅻ、髓過(guò)氧化物酶水平、可溶性血清CD40配體、白細(xì)胞介素6、細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）等，這些分子在血栓形成和血管損傷中起重要作用，與CSFP的發(fā)生有一定關(guān)系。陳柏榮等［12］研究發(fā)現(xiàn)髓過(guò)氧化物酶為CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，能不同程度地引起血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)炎癥反應(yīng)等進(jìn)而參與CSFP的形成。Yayla等［13］證明CSFP患者的淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞計(jì)數(shù)比非CSFP患者更低。Turhan等［14］發(fā)現(xiàn)血漿可溶性黏附分子、ICAM-1、血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）和E選擇素可能是CSFP患者內(nèi)皮細(xì)胞活化或炎癥的指標(biāo)。該研究還發(fā)現(xiàn)血清CSFP患者的ICAM-1、VCAM-1和E-選擇素水平明顯升高，這些炎癥因子的影響最終可能會(huì)引起CSFP的發(fā)生。

2. 3 氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）

OS是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤(rùn)，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。Kundi等［15］研究發(fā)現(xiàn)，CSFP組和正常組在巰基二硫化物穩(wěn)態(tài)方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且?guī)€基二硫化物的內(nèi)穩(wěn)態(tài)與冠狀動(dòng)脈血流緩慢有顯著的獨(dú)立相關(guān)關(guān)系，且較低的硫醇二硫化物比率可能代表OS的增加。OS可能是引起CSFP的一種相關(guān)因素。

2. 4 心血管神經(jīng)內(nèi)分泌多肽（salusins）

心血管神經(jīng)內(nèi)分泌多肽，分為a型和b型兩種。Wang等［16］研究測(cè)定了患者循環(huán)中的salusin-b水平并且發(fā)現(xiàn)CSFP患者的salusin-b水平明顯高于對(duì)照組，最終研究證明salusin-b是CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Koya等［17］發(fā)現(xiàn)循環(huán)游離的salusin-b可能作為一種肽類激素，在人內(nèi)皮細(xì)胞中誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-6、單細(xì)胞趨化蛋白-1、VCAM-1和腫瘤壞死因子-a等細(xì)胞因子的表達(dá)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮。Cakmak等［18］發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞因子促使單核細(xì)胞黏附和向內(nèi)皮細(xì)胞遷移，并隨后誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙和泡沫細(xì)胞形成，血管內(nèi)發(fā)生粥樣硬化，進(jìn)而影響血流速度。Liu等［19］發(fā)現(xiàn)salusin-b活化還可誘導(dǎo)膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，促進(jìn)游離膽固醇轉(zhuǎn)化為膽固醇酯并且加速動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程。這些發(fā)現(xiàn)都暗示salusin-b在CSFP的病理生理學(xué)中的潛在作用。

2. 5 其他

其他發(fā)病機(jī)制包括遺傳、變異、微血管功能障礙、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常、解剖結(jié)構(gòu)的異常等。

3 危險(xiǎn)因素

3. 1 吸煙

許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)吸煙與CSFP的發(fā)生密切相關(guān)。王蘇等［1］收集的1904例行冠狀動(dòng)脈造影的患者中，冠狀動(dòng)脈慢血流患者240例，其中吸煙患者128例；血流正?；颊?00例，其中吸煙患者28例。該研究顯示吸煙是CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Tanriverdi等［20］研究證實(shí)大量吸煙患者損傷血管內(nèi)皮的收縮和舒張功能，誘發(fā)慢性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制一氧化氮合酶活性，減少松弛因子一氧化氮生成，引發(fā)冠狀動(dòng)脈微血管痙攣，進(jìn)而使得血流速度減慢。

3. 2 慢性缺氧

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)慢性缺氧也是CSFP的一種危險(xiǎn)因素。慢性間歇低氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）、慢性持續(xù)低氧（chronic continuous hypoxia，CCH）可引起血液流變學(xué)異常、內(nèi)皮功能障礙及心肌收縮功能改變［21］?？稻В?2］研究發(fā)現(xiàn)CIH、CCH可引起血液黏稠度增加、血小板聚集能力增強(qiáng)及使紅細(xì)胞的功能受損，上述幾種情況的發(fā)生有可能引起血管內(nèi)血流的變化及血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而有可能引起CSFP的發(fā)生。李曉倩等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在高原缺氧環(huán)境下，機(jī)體紅細(xì)胞數(shù)量、血紅蛋白、血細(xì)胞比容積明顯升高，血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)“濃、聚、黏”等特點(diǎn)，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)外源凝血途徑激活，促使機(jī)體血液處于高凝狀態(tài)，增加外周阻力，降低心搏出量，進(jìn)而使冠狀動(dòng)脈血流減慢。

3. 3 高同型半胱氨酸血癥

相關(guān)研究顯示高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吳焱賢等［24］發(fā)現(xiàn)，CSFP組血漿同型半胱氨酸水平明顯高于對(duì)照組。Yucel等［25］證實(shí)了高同型半胱氨酸血癥所致的OS反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮功能，可能在CSFP的發(fā)病機(jī)制中起到一定作用。高同型半胱氨酸水平升高時(shí)，一氧化氮釋放減少，進(jìn)而生物活性降低，增加過(guò)氧化物因子和過(guò)氧化氫等物質(zhì)的產(chǎn)生，引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管內(nèi)皮下血小板、凝血因子的暴露，抗凝及纖維溶解功能下降，促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成引起血管收縮和舒張功能障礙，從而進(jìn)一步形成CSFP的產(chǎn)生［26］。Li等［27］研究數(shù)據(jù)表明同型半胱氨酸增高是CSFP的一個(gè)危險(xiǎn)因素，并參與其病理生理機(jī)制，logistic回歸分析也顯示高同型半胱氨酸水平與CSFP的形成具有相關(guān)性。

3. 4 其他

年齡、性別、高體重指數(shù)、高尿酸、高脂血癥、高血壓病、糖尿病、平均血小板體積及血小板活化、焦慮抑郁狀態(tài)等也是CSFP的危險(xiǎn)因素。

4 小結(jié)

綜上所述，CSFP的機(jī)制仍然尚不明確，可能有多種機(jī)制共同參與，上述所闡述的幾方面可能只是參與CSFP形成的一小部分；吸煙、慢性缺氧、高同型半胱氨酸血癥等是CSFP的危險(xiǎn)因素［28-29］。還需大量研究進(jìn)一步探索CSFP的發(fā)病機(jī)制，為CSFP的治療提供更可靠的依據(jù)。