林曉君，曹代榮，黃宏杰，高小建，嚴(yán) 川，鄭婉靜，郭 偉，邢 振

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，福建 福州 350005)

直腸癌是臨床常見(jiàn)惡性腫瘤之一，在我國(guó)發(fā)病率居惡性腫瘤第3位，并呈逐年上升趨勢(shì)[1]。美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)第8版直腸癌分期為臨床分期提供了參考依據(jù)[2]。MRI是術(shù)前診斷直腸癌的主要方法。彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)是MR功能成像技術(shù)，ADC值可反映組織水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。既往研究[3]認(rèn)為ADC值有助于評(píng)估直腸癌分期，但常規(guī)ADC值無(wú)法反映腫瘤異質(zhì)性。紋理分析可定量分析圖像的像素灰度分布，并提供肉眼無(wú)法識(shí)別的圖像信息，間接反映病變的病理特點(diǎn)[4]，有助于定性診斷腫瘤及分級(jí)[5-6]。本研究探討基于ADC圖像紋理分析預(yù)測(cè)直腸癌AJCC分期的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年8月—2019年8月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)病理證實(shí)的102例直腸癌患者，男71例，女31例，年齡27～86歲，平均(62.4±10.3)歲；AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期49例，Ⅲ～Ⅳ期53例；其中肝轉(zhuǎn)移8例，肺轉(zhuǎn)移5例，肝肺多處轉(zhuǎn)移7例，盆腔轉(zhuǎn)移3例；實(shí)驗(yàn)室檢查顯示糖類(lèi)抗原199(carbohydrate antigen199，CA199)11.20(6.40, 20.72)U/ml，癌胚抗原(carcinoembryonicantigen，CEA)4.55(2.16,13.01)ng/ml。納入標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)其他惡性腫瘤病史；②經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理確診直腸癌；③術(shù)前接受MR檢查，此前未接受任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像質(zhì)量差；②病灶過(guò)小(少于3個(gè)層面)；③病灶實(shí)性成分少，囊變、壞死成分多。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Skyra 3.0T超導(dǎo)MR掃描儀，18通道相控陣體部線圈。囑受檢者仰臥，頭先進(jìn)，采集矢狀位T2WI、軸位DWI及T1WI，并行T1加權(quán)梯度回波容積內(nèi)插屏氣檢查(T1-weighted gradient-echo imaging volume tricinterpolated breath-hold examination, T1WI-VIBE)+增強(qiáng)和高分辨率T2W掃描。DWI采用單次激發(fā)平面回波成像(single-shot echo planar imaging, SSEPI)序列，TR 6 100 ms，TE 59 ms，F(xiàn)OV 400 mm×302 mm，層厚5 mm，層間隔1 mm，矩陣180×153，激勵(lì)次數(shù)2，b值為0、800 s/mm2，掃描結(jié)束后自動(dòng)生成ADC圖(圖1)。

圖1 ADC圖，綠色為ROI區(qū)域

1.3 圖像分析 從圖像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)(picture archiving and communications system, PACS)下載ADC圖像，轉(zhuǎn)換為DICOM格式，使之與MaZda紋理分析軟件兼容。由1名有7年工作經(jīng)驗(yàn)、不知曉病理結(jié)果的放射科主治醫(yī)師手動(dòng)沿腫瘤邊界，盡量避開(kāi)囊變、出血、壞死、水腫和腸腔內(nèi)容物逐層勾畫(huà)3D ROI，使之盡可能完整覆蓋腫瘤區(qū)域(圖1)。采用MaZda軟件自動(dòng)提取包括直方圖、絕對(duì)梯度等紋理特征參數(shù)，以聯(lián)合應(yīng)用Fisher系數(shù)、分類(lèi)錯(cuò)誤概率聯(lián)合平均相關(guān)系數(shù)(POE+ACC)及交互信息(MI)的FPM方法識(shí)別最佳紋理參數(shù)。分別采用B11模塊提供的紋理分析方法原始數(shù)據(jù)分析(raw data analysis, RDA)、線性判別分析(linear discriminant analysis, LDA)、主成分分析(principal component analysis, PCA)及非線性判別分析(nonlinear discriminant analysis, NDA)進(jìn)行數(shù)據(jù)降維，評(píng)價(jià)紋理分析評(píng)估AJCC分期的準(zhǔn)確性，以最小錯(cuò)誤率表示結(jié)果。隨機(jī)選取90例患者數(shù)據(jù)，由1名具有10年工作經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師按照上述方法再次分析，評(píng)價(jià)2名醫(yī)師(7年與10年工作經(jīng)驗(yàn))測(cè)量結(jié)果的一致性。

1.4 篩選特征及建立模型 自MaZda軟件提取的全部紋理參數(shù)中篩選2名醫(yī)師測(cè)量結(jié)果組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient，ICC)>0.80者，并從中選取AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)，納入LASSO-Logistic回歸分析，通過(guò)10 folds交叉驗(yàn)證計(jì)算獲得基于模型的誤差λ(lambda.1se)及預(yù)測(cè)概率公式SCORE，建立模型Model 2；以公式SCORE聯(lián)合Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)建立模型Model 1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，2組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布者，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析，|rs|<0.40為低度相關(guān)，0.40≤|rs|<0.70為中度相關(guān)，|rs|≥0.70為高度相關(guān)。以ICC評(píng)估2名醫(yī)師測(cè)量結(jié)果的一致性，ICC>0.80為一致性良好。采用ROC曲線觀察2種模型診斷直腸癌AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期的效能。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期直腸癌患者間性別、年齡差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期直腸癌患者CA199、CEA均低于Ⅲ～Ⅳ期(P均<0.01)，見(jiàn)表1。

表1 AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期直腸癌患者間一般資料比較

2.1 紋理特征參數(shù) MaZda軟件共自動(dòng)提取94個(gè)紋理特征參數(shù)(表2)，通過(guò)FPM方法識(shí)別出30個(gè)最佳者。RDA、PCA、LDA和NDA分析結(jié)果顯示，30個(gè)最佳紋理特征參數(shù)鑒別AJCC分期的最小錯(cuò)誤率分別為16.67%(17/102)、18.63%(19/102)、3.92%(4/102)和8.82%(9/102)，見(jiàn)圖2。2名醫(yī)師間ICC為0.86(0.79,0.92)。

表2 MaZda紋理分析相關(guān)紋理特征參數(shù)

圖2 B11中4種不同分析方法數(shù)據(jù)分類(lèi)鑒別能力直觀圖 A.RDA；B.LDA；C.PCA；D.NDA；圖中1、2、3、4分別代表AJCC分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期

30個(gè)最佳紋理特征參數(shù)中，19個(gè)參數(shù)的ICC>0.80，與AJCC分期進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示Mean3D(rs=-0.96、P<0.01)，Perc.10%3D(rs=-0.56、P<0.01)，Perc.50%3D(rs=-0.92、P<0.01)，Perc.90%3D(rs=-0.88、P<0.01)，S(1.0.0)SumAverg(rs=-0.96、P<0.01)，S(1.0.0)SumEntrp(rs=-0.59、P<0.01)，S(0.1.0)Correlat(rs=-0.81、P=0.42)，S(0.1.0)SumAverg(rs=-0.91、P<0.01)，S(0.1.0)SumEntrp(rs=-0.60、P<0.01)，S(1.1.0)Correlat(rs=-0.21、P=0.03)，S(1.1.0)SumAverg(rs=-0.91、P<0.01)，S(1.1.0)SumVarnc(rs=-0.56、P<0.01)，S(1.1.0)SumEntrp(rs=-0.60、P<0.01)，S(1.-1.0)SumAverg(rs=-0.90、P<0.01)，S(0.0.1)Correlat(rs=-0.10、P=0.29)，S(0.0.1)SumAverg(rs=-0.90、P<0.01)，S(0.0.1)SumEntrp(rs=-0.54、P<0.01)，S(0.0.1)Entropy(rs=-0.52、P<0.01)，Z GLevNonU(rs=-0.03、P=0.98)。

2.2 模型及診斷效能 94個(gè)紋理特征參數(shù)中，70個(gè)參數(shù)的ICC>0.80；將其中Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期患者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的38個(gè)納入LASSO-Logistic回歸分析，λ=0.006 3(-5.073)lambda.1se，預(yù)測(cè)概率公式為：SCORE=0.026 99×Mean3D-104.046 7×S(1.0.0)AngScmom+0.394 69×S(0.0.1)SumAverg+6.000 75×S(0.0.1)SumEntrp+4.208 92×S(0.0.1)Entropy+9e-05×Horzl_Rlnonuni。Model 2預(yù)測(cè)模型公式為：logit(Model 2)=-2.018 06+0.004 438×SCORE。Model 1預(yù)測(cè)模型公式為：logit(Model 1)=-1.116 84+0.004 29×SCORE-0.027 94×CEA-0.031 53×CA199。ROC曲線結(jié)果顯示，Model 1診斷AJCC Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期的AUC=0.80，Model 2為0.72，前者大于后者(P=0.04)。見(jiàn)表3及圖3。

圖3 2種模型診斷AJCC分期的ROC曲線

表3 2種模型診斷效能比較

3 討論

本研究對(duì)30個(gè)最優(yōu)紋理特征參數(shù)分別通過(guò)B11模塊中的RDA、PCA、LDA和NDA方法降低特征向量維數(shù)，以提高其辨別能力。真實(shí)數(shù)據(jù)集常利用LDA和NDA進(jìn)行性能比較[7]。本研究中RDA提示Mean3D、S(1.0.0)SumAverg、S(1.-1.0)SumAverg等特征參數(shù)與AJCC分期相關(guān)；PCA顯示AJCC分期的4期數(shù)據(jù)分布偏向一側(cè)，提示分類(lèi)錯(cuò)誤率大；NDA數(shù)據(jù)以人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network, ANN)分類(lèi)器進(jìn)行分類(lèi)，4期數(shù)據(jù)交叉重疊越多分類(lèi)錯(cuò)誤率越高；數(shù)據(jù)分布均勻的LDA以K-最近鄰分類(lèi)器(1-NN)進(jìn)行分類(lèi)，獲得最具辨別力的特征，即LDA分類(lèi)鑒別AJCC分期的錯(cuò)誤率最低，準(zhǔn)確率較高，提示B11篩選的最優(yōu)特征參數(shù)可用于評(píng)估直腸癌AJCC分期。

均值是圖像灰度分布均勻性的度量指標(biāo)，腫瘤圖像混雜程度越高，均值越小。本研究結(jié)果顯示AJCC分期與Mean3D呈高度負(fù)相關(guān)，即分期越高，腫瘤惡性程度越大，均值越低。Perc.50%是一階統(tǒng)計(jì)參數(shù)，主要反映灰度直方圖的分布特征，ADC不同百分位數(shù)有助于腫瘤診斷及分級(jí)[8]。本研究結(jié)果提示Mean3D、S(1.0.0)SumAverg和Perc.50%可反映腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性信息，并可作為預(yù)測(cè)腫瘤分期的指標(biāo)。

AJCC分期中的Ⅰ～Ⅱ期即TNM分期pN0期，Ⅲ期為pN1～2期。第8版AJCC建議應(yīng)對(duì)Ⅲ期直腸癌患者進(jìn)行輔助治療[2]。相比根治性手術(shù)，對(duì)局部晚期pN1～2期患者行新輔助治療后再進(jìn)行手術(shù)，可降低50%～61%的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[9]。AJCC分期ⅢA期為是否給予新輔助治療的分水嶺，此時(shí)術(shù)前影像學(xué)診斷尤為重要。本研究應(yīng)用LASSO-Logistic回歸分析篩選出6個(gè)聯(lián)合紋理參數(shù)，得到基于紋理特征的SCORE，并建立Model 2。Model 1是SCORE聯(lián)合CA199及CEA建立的模型，即對(duì)于術(shù)前患者，可將CA199、CEA及SCORE對(duì)應(yīng)的各自評(píng)分相加而得到的總評(píng)分，通過(guò)總評(píng)分預(yù)測(cè)AJCC分期。ROC曲線結(jié)果顯示，Model 1評(píng)估AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期與Ⅲ～Ⅳ期的AUC為0.80，敏感度和特異度分別為0.84和0.72；特異度相對(duì)低的原因可能為AJCC分期Ⅰ～Ⅱ期腫瘤細(xì)胞增殖能力較弱，細(xì)胞密度較稀疏；而Ⅲ～Ⅳ期腫瘤內(nèi)可能存在肉眼不可見(jiàn)的壞死，ADC變化與Ⅰ～Ⅱ期ADC變化存在一定重疊，導(dǎo)致特異度降低。潘艷霞等[10]報(bào)道，常規(guī)ADC圖像無(wú)法預(yù)測(cè)直腸癌淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，而基于ADC圖像紋理分析可反映腫瘤異質(zhì)性，對(duì)預(yù)測(cè)分期有一定價(jià)值。

本研究的局限性：①為回顧性研究，樣本量相對(duì)少，可能存在選擇偏移；②AJCC 0期原位癌過(guò)小，故未納入研究，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期未再細(xì)分A、B、C期；③僅納入部分常用紋理參數(shù)，未行全面影像組學(xué)分析。

綜上，基于ADC圖像紋理分析可用于評(píng)估直腸癌AJCC分期，為制定治療方案和評(píng)估預(yù)后提供參考。