何立芳，李青科，馬玉霞，任平香，閻雙緩

(1.河北省唐山市人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 唐山 063001；2.河北省唐山市豐潤(rùn)區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，河北 唐山 064000；3.河北省石家莊市第五醫(yī)院感染科，河北 石家莊 050000)

糖尿病腎病是糖尿病人群最重要的并發(fā)癥之一，是以糖尿病微血管并發(fā)癥和慢性腎功能喪失為主要特征，也是導(dǎo)致終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因[1]。蛋白尿是糖尿病腎病的臨床特征，是ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。因此，減少尿蛋白是延緩腎病進(jìn)展的主要策略之一。中醫(yī)藥對(duì)糖尿病腎病影響的研究越來(lái)越受到重視[3]，腎康注射液由大黃、黃芪、丹參、紅花4種主要成分組成，可用于治療慢性腎病、心血管疾病、糖尿病、高尿酸血癥等。本研究旨在探討腎康注射液治療糖尿病腎?、羝诨颊叩呐R床療效及安全性，并分析其發(fā)揮腎保護(hù)作用的可能機(jī)制。報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年12月唐山市人民醫(yī)院收治的糖尿病腎病患者160例為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組各80例。對(duì)照組男性48例，女性32例，年齡35～70歲，平均(48.5±8.5)歲，病程5～15年，平均(8.5±1.1)年；治療組男性45例，女性35例，年齡34～72歲，平均(49.3±9.0)歲，病程1～15年，平均(9.0±1.2)年。2組性別、年齡、病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)唐山市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ期；②3個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次留取 24 h尿測(cè)尿白蛋白排泄率(urine albumin excretion rate, UAER)≥200 μg/min 或≥300 mg/24 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①運(yùn)動(dòng)、高血壓、血糖控制不佳、感染、發(fā)熱、心力衰竭以及近期腎毒性藥物應(yīng)用史和其他原因?qū)е履虬椎鞍自黾樱虎诓溉楹腿焉锲趮D女；③既往有類似藥物過(guò)敏史；④有出血傾向；⑤嚴(yán)重高鉀血癥。

1.3治療方法 2組均接受常規(guī)治療，包括嚴(yán)格糖尿病飲食、適量運(yùn)動(dòng)、應(yīng)用降糖藥物使血糖保持穩(wěn)定2周，及其他調(diào)脂、抗聚對(duì)癥治療。對(duì)照組采用纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20040217)治療，80 mg/次，1次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用腎康注射液(西安世紀(jì)盛康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20040110，規(guī)格：每支10 mL)靜脈滴注，100 mL腎康注射液加入5%葡萄糖300 mL，1次/d。2組均治療4周。

1.4觀察指標(biāo) 治療前后采集空腹肘靜脈血，采用雅培 ARCHITECT c16000全自動(dòng)生化分析系統(tǒng)檢測(cè)24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantification,UTP)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、胱抑素C(Cystatin C)、血鉀(K)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和配對(duì)t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組UTP、SCr、Cystatin C和血鉀比較 治療前，2組UTP、SCr、Cystatin C、血鉀水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組UTP、SCr、Cystatin C水平均低于治療前，觀察組UTP、SCr、Cystatin C水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療前后血鉀水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組UTP、SCr、Cystatin C和血鉀比較

2.22組血清TNF-α、MCP-1、IL-6比較 治療前，2組血清TNF-α、MCP-1、IL-6水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血清TNF-α、MCP-1、IL-6均低于治療前，觀察組血清TNF-α、MCP-1、IL-6明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組血清TNF-α、MCP-1、IL-6比較

3 討 論

糖尿病已成為影響全球4.25億人健康的全球負(fù)擔(dān)，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的數(shù)據(jù)估計(jì)，到2045年將增加到6.3億[4]。糖尿病最重要的微血管并發(fā)癥之一是腎病，腎病大大增加了心血管疾病的發(fā)病率和病死率，嚴(yán)重降低了該類患者的生存質(zhì)量[5]。糖尿病腎病是以腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)增多、足細(xì)胞喪失、腎纖維化為特征的微血管并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制涉及到血流動(dòng)力學(xué)改變及代謝異常、炎癥、氧化應(yīng)激、自噬等，最終導(dǎo)致腎臟纖維化[6-7]。代謝異常、氧化應(yīng)激、凋亡均能促進(jìn)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致腎臟疾病進(jìn)展[8]。因此，炎癥是治療糖尿病腎病的又一靶點(diǎn)和策略。目前關(guān)于中醫(yī)藥對(duì)糖尿病腎病研究之所以越來(lái)越受到重視[3]，其最大的優(yōu)勢(shì)和特色是全球監(jiān)管，具有多目標(biāo)、多環(huán)節(jié)。腎康注射液是一種中藥制劑，目前已被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為治療慢性腎功能衰竭的現(xiàn)代化中成藥?kù)o脈制劑(Z20040110)。Xu等[9]最近報(bào)道了腎康注射液的初步高效液相色譜指紋圖譜分析，顯示幾種類型的生物活性成分在生產(chǎn)過(guò)程中受到嚴(yán)格的質(zhì)量控制。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，腎康注射液可有效改善慢性腎?、蟆羝诨颊叩哪I功能障礙和腎間質(zhì)纖維化，發(fā)揮腎保護(hù)作用[10]。池楊峰等[11]發(fā)現(xiàn)，腎康注射液的主要成分黃芪能降低糖尿病腎病患者血清中TNF-α、IL-6炎癥因子的表達(dá)水平，從而起到降尿蛋白、保護(hù)腎功能作用。Tian等[12]發(fā)現(xiàn)，大黃素能夠通過(guò)抑制體內(nèi)外perk-eif2α信號(hào)通路減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激造成的足細(xì)胞凋亡，降低蛋白尿，保護(hù)腎功能。Fu等[13]發(fā)現(xiàn)，腎康注射液治療可阻止高糖誘導(dǎo)的雷帕霉素和p66Shc促衰老分子靶點(diǎn)的上調(diào)，促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞中抗衰老分子的下調(diào)，從而起到抗衰老作用。本研究通過(guò)觀察分析160例糖尿病腎病Ⅳ期患者的臨床資料，在纈沙坦基礎(chǔ)上應(yīng)用腎康注射液靜脈滴注，結(jié)果顯示，治療后2組患者UTP、SCr、Cystatin C及血清TNF-α、MCP-1、IL-6均明顯低于治療前，且觀察組各個(gè)指標(biāo)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血鉀治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

炎癥在糖尿病腎病進(jìn)展過(guò)程中起著重要作用，這些機(jī)制主要包括先天性免疫系統(tǒng)激活、炎癥因子釋放、免疫細(xì)胞在腎臟中浸潤(rùn)、補(bǔ)體系統(tǒng)激活等，腎臟與免疫細(xì)胞的相互作用促進(jìn)腎小管間質(zhì)性炎癥，隨著腎病的進(jìn)展，炎癥因子的濃度亦增加，并與尿白蛋白排泄率和腎小球和腎小管間質(zhì)損害的臨床標(biāo)志物密切相關(guān)，因此抑制炎癥能夠延緩糖尿病腎病進(jìn)展[14]。MCP-1是在腎臟疾病患者和腎臟損傷動(dòng)物模型中影響巨噬細(xì)胞積累的主要因素，是一種重要的促炎細(xì)胞因子，在糖尿病腎病患者的腎小球和腎小管中表達(dá)明顯上調(diào)，被認(rèn)為是糖尿病患者腎小管間質(zhì)改變的一種新的生物標(biāo)志物，并可作為預(yù)測(cè)腎臟疾病進(jìn)展和預(yù)后的指標(biāo)[15]。而MCP-1在腎細(xì)胞中的表達(dá)是由炎癥因子誘導(dǎo)的，TNF-α是最有效的誘導(dǎo)因子，TNF-α是由單核細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，升高的TNF-α水平與糖尿病腎病進(jìn)展密切相關(guān)[16]。TNF-α能夠改變血管收縮和血管舒張之間的平衡，改變內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低，還能直接促進(jìn)腎細(xì)胞內(nèi)活性氧的形成，加重尿蛋白[17]。血清IL-6水平參與機(jī)體微炎癥的進(jìn)展，并與慢性腎病患者腎臟功能密切相關(guān)[18]。與非糖尿病腎病患者相比，糖尿病腎病患者IL-6水平明顯升高，它能引起小球內(nèi)皮通透性改變、系膜擴(kuò)張、纖維連接蛋白水平升高和腎小球基底膜增厚，導(dǎo)致糖尿病腎病進(jìn)展[19]。

本研究結(jié)果顯示，TNF-α、MCP-1、IL-6在糖尿病腎病患者中明顯升高，治療后，2組TNF-α、MCP-1、IL-6水平均明顯降低，觀察組各指標(biāo)降低更明顯。而血鉀無(wú)改變。腎康注射液由大黃、黃芪、丹參、紅花組成，具有降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕的功效，是證明對(duì)慢性腎臟病有明確治療療效藥物[20-21]。研究發(fā)現(xiàn)在5/6腎切除大鼠模型中，腎康注射液能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smad3和 MAPK蛋白激酶信號(hào)通路，從而抑制5/6腎切除大鼠的腎纖維化和氧化應(yīng)激，從而發(fā)揮腎保護(hù)作用。Liu等[20]發(fā)現(xiàn)，腎康注射液能抑制單側(cè)輸尿管梗阻大鼠模型中血小板衍生生長(zhǎng)因子受體和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體信號(hào)激活，從而抑制周細(xì)胞-肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)變，減輕腎間質(zhì)纖維化。腎康注射液能夠明顯升高慢性腎小球腎炎中CD4+及CD4+/CD8+，從而起到增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞功能，降低尿蛋白、保護(hù)腎功能作用。王荔等[21]研究顯示，腎康注射液可抑制高糖誘導(dǎo)小鼠間皮細(xì)胞中TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄，從而起到抗炎及抗纖維化作用。

綜上所述，炎癥在糖尿病腎病進(jìn)展中起著重要作用，腎康注射液能明顯降低糖尿病腎病患者UTP、SCr，延緩糖尿病腎病進(jìn)展，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制炎癥因子TNF-α、MCP-1、IL-6釋放，抑制局部或全身炎癥反應(yīng)，具體機(jī)制需進(jìn)一步研究。