（湖南大學體育學院 湖南 長沙 410082）

背景

研究人員在T細胞的培養(yǎng)液上清液中發(fā)現(xiàn)了誘導B細胞增殖和分化的活性，誘導B細胞產(chǎn)生免疫球蛋白的因子稱為B細胞刺激因子（BSF）-2，且1986年克隆了編碼BSF-2的互補DNA。同時發(fā)現(xiàn)，成纖維細胞中的干擾素-β2和26-kDa蛋白被不同的組獨立克隆，并且發(fā)現(xiàn)與BSF-2相同。接著發(fā)現(xiàn)雜交瘤漿細胞瘤生長因子和肝細胞刺激因子也被證明與BSF-2相同。由于該分子具有多種生物活性，因此使用了各種名稱，此后，這些名稱統(tǒng)一為白細胞介素-6（IL-6）。自從發(fā)現(xiàn)IL-6以來，在了解其作用過程中，尤其是IL-6受體系統(tǒng)和IL-6信號轉(zhuǎn)導機制方面已取得了長足的進步。更重要的是，它涉及多種炎癥疾病，例如，類風濕性關(guān)節(jié)炎和糖尿病等。通過許多的研究結(jié)果積累了解，通過阻斷IL-6作用的新治療方法對于慢性炎性疾病和急性炎癥看來是可行的。如類風濕關(guān)節(jié)炎和糖尿病，也可能存在運動誘發(fā)的急性炎癥癥狀上的應用。

早先的研究已經(jīng)把骨骼肌視為分泌器官，是因為骨骼肌肌纖維工作時的收縮，導致機體本身分泌IL-6，且研究人員把在這過程中表達、釋放、發(fā)揮自分泌和旁分泌等分泌作用的細胞因子和蛋白統(tǒng)稱為“肌動蛋白”，IL-6作為肌動蛋白可以調(diào)節(jié)代謝和免疫反應，從而在多個組織中運動，促進炎癥反應、并修復組織損傷。機體的運動誘導骨骼肌發(fā)生炎癥，此時機體就會釋放具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的細胞因子IL-6。

1、IL-6 的概述

IL-6(白細胞介素-6)是白細胞介素家族中的備受關(guān)注的一份子、也是被研究最廣泛的，其具有分化和促進生長作用的多功能細胞因子，主要是由多種有核細胞，如成纖維細胞、單核巨噬細胞、T細胞、B細胞、血管內(nèi)皮細胞、上皮細胞、成骨細胞。在體內(nèi)IL-6能誘導B細胞增殖、分化并產(chǎn)生抗體 B細胞在受到抗原刺激后活化，分化為IgM、IgG、IgA型抗體時，尤其需要IL-6參與。同時IL-6是細胞毒性T淋巴細胞(CTL)的終末輔助因子，可誘導CTL活性，使未成熟的胸腺細胞發(fā)育成CTL、IL-6也是T細胞活化因子，通過第二信使效應還可誘導T細胞表達IL-2受體。IL-6是急性期反應蛋白強力誘導劑，mRNA誘導肝細胞合成急性期反應蛋白，其中以淀粉狀蛋白A和C反應蛋白增加尤為明顯。IL-6還可與其他細胞因子協(xié)同促進早期骨髓干細胞生長，增強血細胞分化，促進其集落形成。同時在免疫調(diào)節(jié)、炎癥等方面發(fā)揮重要的生物學效應，是機體免疫—神經(jīng)—內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的主要因子，與很多炎癥免疫密切相關(guān)。

研究人員尋找一種介導肌肉收縮的因子，在尋找這種因子時、發(fā)現(xiàn)細胞因子IL-6是能通過收縮肌肉產(chǎn)生釋放到血液中的。通過后續(xù)研究了解到IL-6主要由單核巨噬細胞、Th2細胞、血管內(nèi)皮細胞、纖維細胞產(chǎn)生。在身體機能內(nèi)已發(fā)現(xiàn)IL-6的功能如下：（1）誘導脂解；（2）抑制TNF的產(chǎn)生；（3）刺激皮質(zhì)醇產(chǎn)生。研究人員發(fā)現(xiàn)IL-6的mRNA在運動過程中被迅速激活，并且當肌肉糖原含量低時，該轉(zhuǎn)錄因子的激活會進一步增強。此外，研究發(fā)現(xiàn)運動期間補充碳水化合物能明顯抑制肌肉收縮中IL-6的分泌。運動條件下，骨骼肌的收縮分泌IL-6，其發(fā)揮著重要的局部內(nèi)分泌代謝作用。運動誘導骨骼肌分泌的IL-6是標準的運動因子，它會刺激更多其他肌動蛋白的產(chǎn)生和釋放，從而影響組織和器官的新陳代謝。運動導致的炎癥反應也是機體骨骼肌損傷后多種炎癥因子引起的組織、細胞的損傷過程，是機體以血液為中心的抗損傷的防御性機制激活并進行修復的一種癥狀。骨骼肌炎癥中常見的原因就是短時間的劇烈運動、或不適宜負荷的運動會直接引起血漿里的促炎因子IL-6水平顯著性提高，信號的傳遞直接引起各類炎癥因子反應從而導致骨骼肌炎癥。在骨骼肌的相關(guān)的研究中，IL-6己經(jīng)被多次報道可以調(diào)節(jié)碳水化合物和脂質(zhì)的代謝，增加衛(wèi)星細胞的增殖，促進肌肉的生長、也可以導致肌萎縮。慣有的思維的看待骨骼肌劇烈運動導致炎癥后的修復，會認為類似IL-6等炎癥因子水平驟然的升高對炎癥修復、肌力恢復有潛在的不利影響。但是研究發(fā)現(xiàn)，骨骼肌運動過程中，IL-6在骨骼肌和血液中都有表達，且分布廣泛，促進炎癥修復的進程。目前的研究已經(jīng)指出，運動誘導的骨骼肌炎癥直接導致骨骼肌產(chǎn)生大量IL-6，但是尚不清楚運動性骨骼肌炎癥誘導的IL-6生在骨骼肌炎癥修復中具體的作用機制。

2、IL-6與運動誘導骨骼肌炎癥的關(guān)系

2.1、運動誘導骨骼肌炎癥IL-6的產(chǎn)生

運動鍛煉會誘導一系列細胞因子釋放，包括腫瘤壞死因子（TNF-α），IL-6。運動中，血漿中IL-6的濃度增加超過其他任何檢測過的細胞因子。且馬拉松比賽之后這種現(xiàn)象最為明顯，血漿中IL-6的水平通常會增加100倍，這與嚴重感染患者的觀察到的IL-6的增加水平結(jié)果類似，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6的增長水平和運動的持續(xù)時間、運動強度相關(guān)。研究人員還發(fā)現(xiàn)與運動前的水平相比，馬拉松比賽后立即從股四頭肌獲得的肌肉活檢組織中IL-6 mRNA明顯升高。與這一發(fā)現(xiàn)相一致的是，在離心或向心電刺激的收縮中，大鼠肌肉中的IL-6mRNA均升高。以上的研究都在表明，IL-6是肌肉收縮時產(chǎn)生炎癥反應而在肌肉中產(chǎn)生的。且在較早的一項關(guān)于離心運動的研究中指出，運動引起的IL-6的升高與肌肉損傷有關(guān)時容易引起骨骼肌的超微結(jié)構(gòu)變化，且肌小節(jié)的正常橫紋結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，呈現(xiàn)紊亂排序，橫紋局部模糊，尤其是z線呈現(xiàn)水紋狀變化，骨骼肌超微結(jié)構(gòu)的變化則預示著損傷炎癥的發(fā)生。同時研究發(fā)現(xiàn)骨骼肌收縮蛋白細胞外基質(zhì)、膜骨架蛋白肌節(jié)外骨架蛋白以及肌節(jié)內(nèi)骨架蛋白在運動后均會發(fā)生降解，提示肌纖維超微結(jié)構(gòu)的改變是由于蛋白質(zhì)降解引起，進一步研究證實，運動導致的骨骼肌蛋白質(zhì)降解可以產(chǎn)生肌肉的微損傷。研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了IL-6的幾種來源，而存在于機體大循環(huán)中的IL-6則大部分源于骨骼肌的收縮。

2.2、運動誘導骨骼肌炎癥程度和IL-6

機體的多種機制均能將肌肉收縮分泌的IL-6聯(lián)系起來：如鈣動態(tài)平衡的改變，葡萄糖可用性的降低以及活性氧（ROS）形成的增加都能夠激活已知調(diào)節(jié)IL-6合成的轉(zhuǎn)錄因子通過對肝臟，脂肪、骨骼肌的影響，下丘腦——垂體——腎上腺（HPA）軸和白細胞，IL-6調(diào)節(jié)運動的免疫和代謝反應。然而，為了產(chǎn)生明顯的全身性IL-6應答，則需要骨骼肌大量收縮活動使得其超微結(jié)構(gòu)損傷分泌IL-6。因此，靜止相比較運動誘導骨骼肌炎癥時其相對較低的血漿IL-6濃度的可以認為是明顯的訓練適應特征。其原因是長期運動訓練可抵消幾種潛在的IL-6刺激來降低基礎(chǔ)IL-6的產(chǎn)生和炎癥中IL-6反應刺激分泌濃度。

炎癥反應是各種創(chuàng)傷后共有的病理過程、運動誘導骨骼肌炎癥是指運動狀態(tài)下誘發(fā)骨骼肌創(chuàng)傷引起炎癥，骨骼肌受損激活的免疫、代謝途徑和炎癥因子緊密相關(guān)，而IL-6作為炎癥因子其在運動誘導骨骼肌炎癥后血清的水平完全能夠反應骨骼肌炎癥的程度。

2.3、運動誘導骨骼肌炎癥的修復和IL-6

IL-6在骨骼肌損傷炎癥后的修復中也起著“關(guān)鍵”的作用，是因為有的肌纖維核（終末分化的）和多能的單核衛(wèi)星細胞（SC）組成被激活時，SC遷移到損傷或重塑部位，并在轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡的控制下增殖并分化為肌細胞。IL-6的小鼠MKO（特異性敲除）具有降低SC增殖和肌肉修復能力，水平環(huán)指蛋白13（RNF-13）敲除小鼠加快了由巨噬細胞分泌的IL-6部分介導的骨骼肌再生。IL-6上調(diào)免疫細胞中IL-4和IL-10的分泌，并且兩種細胞因子在肌再生中均起積極作用。通過由肌細胞增加IL-6的分泌，運動已經(jīng)顯示出促進細胞外基質(zhì)重組和干骨骼肌干細胞小生境細胞積累。在體外高度純化的人成肌細胞培養(yǎng)物中調(diào)查了IL-6的產(chǎn)生及其調(diào)控，包括控制它的第二信使途徑，發(fā)現(xiàn)IL-1β，腫瘤壞死因子（TNF）-α和脂多糖（LPS）以劑量和時間依賴性方式刺激成肌細胞IL-6分泌，而福司可林和霍亂毒素則沒有。已有的研究數(shù)據(jù)表明，肌肉細胞，例如成肌細胞，衛(wèi)星細胞和體內(nèi)再生的肌纖維IL-6微環(huán)境中的不同的細胞類型分泌，包括巨噬細胞、中性粒細胞F等。同時，骨骼肌干細胞可以自分泌IL-6，IL-6對于骨骼肌干細胞的調(diào)控是多方面的，IL-6不僅可以刺激骨骼肌干細胞的增殖，同時還可以促進骨骼肌干細胞的分化以及融合。運動人體科學界、運動醫(yī)學界普遍認為炎癥誘導肌衛(wèi)星細胞激活的機制是運動性骨骼肌適應的最重要機制。運動誘導骨骼肌因機械運動導致的損傷、缺血/再灌注，而NO會作為信號分子在此過程傳遞信號，誘導IL-6、TNF-α等各種促炎癥因子的表達。這些細胞因子以內(nèi)皮細胞為媒介將白細胞尤其是中性粒細胞由血液引向骨骼肌組織導致炎癥發(fā)生。炎癥發(fā)生后一定范圍內(nèi)或一定程度的炎癥反應過程中，炎癥造成的缺氧及炎癥募集的ED2+巨噬細胞產(chǎn)生的成纖生長因子、胰島素樣生長因子會激活衛(wèi)星，隨著衛(wèi)星細胞內(nèi)各種肌源性調(diào)節(jié)因子的程序性合成，衛(wèi)星細胞并從G0期重返細胞周期，進行細胞的增殖，既實現(xiàn)衛(wèi)星細胞的自我更新、維持，又有序地進行細胞分化、同損傷肌細胞融合，最終完成骨骼肌的正常生長、損傷肌肉的修復及再生。大部分的細胞因子和IL-6比較相似，都不僅僅來源于一種細胞，它們的功能涉及到好幾種相關(guān)的途徑、且在修復過程中有著非常重要的作用。

3、結(jié)語

綜上所述，機體運動的時間和方式均對骨骼肌產(chǎn)生的IL-6有著巨大影響，在這個過程中的損傷炎癥、及炎癥后的修復IL-6產(chǎn)生著重要的作用。運動誘導的骨骼肌損傷后、IL-6會迅速上升促使炎癥癥狀的發(fā)生、在這個過程中起著信號傳遞的作用。隨后的修復IL-6同樣也積極參與其中、甚至在其缺乏的情況下、修復過程會進展緩慢甚至停滯，在這個過程則是起著直接修復的作用。當修復完成后，IL-6則會降到炎癥發(fā)生前的水平。IL-6是運動與骨骼肌損傷炎癥修復的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。未來運動中IL-6的研究應考慮到具體不同的運動項目對骨骼肌誘導的損傷炎癥反應特性，而這些發(fā)現(xiàn)可以使我們進一步了解正在接，并可能為開發(fā)抗炎癥藥提供新的靶標。醫(yī)學研究人員早早把IL-6視作一個診斷指標，許多研究結(jié)果表明IL-6在機體的運動時也有著十分廣泛的作用?？偟膩碚f在運動相結(jié)合的實踐研究上，尤其是長時間適量鍛煉后IL-6在之后的運動過程中所表現(xiàn)出來的適應性偏低釋放水平可能是鍛煉提高免疫力原由之一，值得我們深入研究。