胡 奕 呂農(nóng)華

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(330006)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)為定植于胃內(nèi)的致病菌，自20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)至今已近40年。早在1994年，世界衛(wèi)生組織(WHO)已將Hp列為胃癌的Ⅰ類致癌原。一系列源自胃癌高發(fā)地區(qū)的干預(yù)研究證實(shí)根除Hp可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。Maastricht Ⅳ共識(shí)明確提出Hp為胃癌最可控的危險(xiǎn)因素[3]。在各種感染所致的癌癥中，Hp感染引起的胃癌超過人乳頭狀瘤病毒引起的宮頸癌和乙型、丙型肝炎病毒引起的肝細(xì)胞癌居首位[4]。此外，Hp感染還與胃炎、消化性潰瘍、消化不良、不明原因缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。

我國近半數(shù)人口感染Hp。新近發(fā)表的一項(xiàng)針對中國內(nèi)科醫(yī)師和大眾對Hp感染危害和治療策略的認(rèn)知度和態(tài)度的調(diào)查顯示，大部分內(nèi)科醫(yī)師熟知Hp感染相關(guān)疾病的危害并支持根除Hp預(yù)防胃癌的策略，但公眾對Hp的危害及其預(yù)防策略的認(rèn)知度依然較低[5]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組分別于2014年和2017年對臨床醫(yī)師的Hp診治水平進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示臨床醫(yī)師對Hp感染相關(guān)胃癌危害的認(rèn)知度在3年間提高了11%，對Hp感染者進(jìn)行治療的比例提高15%，鉍劑四聯(lián)方案的使用率提高40%，但Hp耐藥抗菌藥物的使用頻率仍較高，多次治療失敗者比例高[6]。因此，我國Hp感染的防治工作任重而道遠(yuǎn)。為幫助讀者了解Hp感染的危害，提高我國Hp感染的防控水平，特撰寫此文。

一、Hp胃炎是一種感染性疾病

《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識(shí)》(以下簡稱《京都共識(shí)》)提出，無論患者是否有癥狀或并發(fā)癥(消化性潰瘍或胃癌等)，Hp胃炎應(yīng)定義為一種感染性疾病[7]。感染性疾病的定義是“病原體感染引起疾病”，Hp感染者均存在不同程度的慢性活動(dòng)性胃炎[8]。Hp感染引起慢性活動(dòng)性胃炎的證據(jù)符合細(xì)菌與傳染病關(guān)系的Koch法則：①慢性活動(dòng)性胃炎患者的Hp感染率達(dá)90%以上；②Hp在胃內(nèi)的分布與活動(dòng)性炎癥一致；③根除Hp可消除慢性活動(dòng)性胃炎；④Hp感染在動(dòng)物模型和志愿者中可誘發(fā)胃炎。1985年，Marshall教授作為志愿者吞服Hp后發(fā)生胃炎，證實(shí)了Hp的致病性。Marshall教授也因發(fā)現(xiàn)這一重要胃內(nèi)致病菌而榮獲2005年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。同年，《哈里森內(nèi)科學(xué)》將Hp感染列入感染性疾病范疇；2007年，我國傳染病學(xué)教材列入了Hp感染。因此，《京都共識(shí)》提出的將Hp胃炎定義為一種感染性疾病已是遲到的共識(shí)，而非激進(jìn)的觀點(diǎn)。

二、Hp的危害

Hp存在于人體內(nèi)至少已有6萬余年[9]，直至1982年被成功發(fā)現(xiàn)。大量基礎(chǔ)和臨床研究已證實(shí)了Hp的致病性，Hp是一種致病菌毋庸置疑。Hp感染個(gè)體的最終結(jié)局難以預(yù)測，是Hp毒力因素、遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[10]。70%的Hp感染者無癥狀，15%～20%發(fā)生胃潰瘍或十二指腸潰瘍，10%發(fā)生Hp相關(guān)消化不良，1%～5%發(fā)生胃癌。此外，Hp感染還可引起胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT)淋巴瘤以及一些胃腸外疾病。50%的消化不良、90%的慢性胃炎、70%～90%的消化性潰瘍、90%的腸型胃癌發(fā)生可歸因于Hp感染。美國微生物學(xué)家Blaser曾認(rèn)為Hp菌株有好壞之分，但現(xiàn)已更正了自己的觀點(diǎn)[11]。《Helicobacter》雜志主編Graham教授始終堅(jiān)持自己的觀點(diǎn)，認(rèn)為惟一好的Hp是死的細(xì)菌[10]，該觀點(diǎn)也得到了國際共識(shí)的認(rèn)可。

盡管細(xì)胞毒素相關(guān)基因A(cytotoxin-associated gene A, cagA)陽性和空泡毒素基因A(vacuolation toxin A, vacA)強(qiáng)表達(dá)的Hp菌株毒力更強(qiáng)，感染者發(fā)生消化性潰瘍、胃癌等嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于感染低毒力菌株者，但Hp并不存在無毒菌株，感染者均會(huì)發(fā)生慢性活動(dòng)性胃炎，均存在發(fā)生消化性潰瘍、胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，只是感染低毒力菌株者風(fēng)險(xiǎn)稍低而已。Hp感染引起的最嚴(yán)重的疾病為胃癌。Hp感染引起慢性胃炎，并進(jìn)一步發(fā)展為胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生，最終導(dǎo)致腸型胃癌發(fā)生，此即經(jīng)典的腸型胃癌病理演變模式，也稱“Correa模式”。日本學(xué)者以Hp菌株感染蒙古沙鼠，1年后成功誘發(fā)出胃癌[12]；美國學(xué)者篩選出高毒力Hp菌株感染蒙古沙鼠，4周后即有17%的沙鼠誘發(fā)出胃癌[13]。前瞻性流行病學(xué)調(diào)查顯示，Hp感染可使胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4～6倍[14]。

三、根除Hp的獲益

中國學(xué)者已在胃癌高發(fā)地區(qū)(福建長樂、山東臨朐等)開展了根除Hp預(yù)防胃癌的現(xiàn)場臨床研究。福建長樂的7.5年隨訪結(jié)果顯示，無胃癌前病變的Hp感染者根除Hp可顯著降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。山東臨朐根除Hp預(yù)防胃癌的長期隨訪結(jié)果顯示，隨訪15年胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低39%[15]，隨訪22年胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低52%[2]。來自香港地區(qū)的研究[16]也證實(shí)，在年長患者中(大部分存在胃黏膜萎縮/腸化生)，根除Hp可顯著降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。將根除Hp作為胃癌的一級(jí)預(yù)防措施，可有效降低胃癌發(fā)病率。國際Hp研究領(lǐng)域?qū)W者也相繼發(fā)表述評呼吁根除Hp、消滅胃癌，不僅可能而且可行[17-18]。2017年發(fā)布的我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告》提出[19]：①Hp感染是預(yù)防胃癌最重要的、可控的危險(xiǎn)因素；②在胃癌高發(fā)區(qū)人群中，推薦Hp“篩查和治療”策略；③推薦胃癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體篩查和根除Hp。2019年，國家消化道早癌防治中心聯(lián)盟和中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組牽頭制定了首部《中國幽門螺桿菌根除與胃癌防控的專家共識(shí)意見》[20]，該共識(shí)強(qiáng)調(diào)：①Hp感染是胃癌最重要的、可控的危險(xiǎn)因素；②重視Hp感染的防治是預(yù)防胃癌的必由之路。作為我國胃癌預(yù)防的新策略，該共識(shí)推動(dòng)了我國胃癌的一級(jí)預(yù)防。

有效根除Hp可消除胃部活動(dòng)性炎癥，阻止胃黏膜向萎縮、腸化生進(jìn)一步發(fā)展；顯著減少潰瘍復(fù)發(fā)，促進(jìn)潰瘍愈合，降低潰瘍并發(fā)癥發(fā)生率。我國臺(tái)灣媽祖島進(jìn)行的一項(xiàng)人群根除Hp預(yù)防相關(guān)疾病的研究[21]顯示，胃黏膜萎縮發(fā)生率降低77.2%，消化性潰瘍發(fā)生率降低67.4%，但腸化生發(fā)生率降低不明顯。由此可見，腸化生階段似乎是胃黏膜病理演變的“不可逆點(diǎn)”，盡早根除Hp才能及早獲益。此外，根除Hp也是治療消化不良最經(jīng)濟(jì)、有效的方法。與非篩查策略相比，以人群為基礎(chǔ)的Hp感染“篩查和治療”策略是預(yù)防胃癌、消化性潰瘍和消化不良發(fā)生最具成本-效益優(yōu)勢的方法[22]。

四、根除Hp的負(fù)面影響

我們應(yīng)正確評估根除Hp的負(fù)面影響。盡管有研究報(bào)道了Hp感染在部分疾病(如食管腺癌、肥胖等)中的“保護(hù)作用”，但Hp與上述疾病之間的因果關(guān)系尚不明確。新近發(fā)表的研究結(jié)論相繼否定了Hp的“保護(hù)作用”，如根除Hp后食管腺癌發(fā)病率低[23]、Hp感染對發(fā)生嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎無保護(hù)作用[24]等。對于無抗衡因素者，根除Hp的獲益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。胃腸道微生態(tài)為當(dāng)前研究熱點(diǎn)。盡管根除Hp抗菌藥物的應(yīng)用會(huì)對腸道菌群產(chǎn)生短期不利影響，但總體而言，根除Hp對胃腸道菌群的影響利大于弊。這是因?yàn)?，Hp感染可引起胃黏膜炎癥/萎縮，導(dǎo)致胃酸分泌減少，胃內(nèi)pH值升高，胃內(nèi)其他細(xì)菌過度生長，并進(jìn)一步下傳至腸道，引起胃腸道菌群紊亂[25]。根除Hp有利于Hp感染引起的胃腸道菌群紊亂趨向正常[25-26]。規(guī)范使用共識(shí)推薦的鉍劑四聯(lián)方案根除Hp總體安全性高，基于隨機(jī)對照試驗(yàn)[27]、真實(shí)世界研究[28]和循證醫(yī)學(xué)[29]的證據(jù)均證實(shí)鉍劑四聯(lián)方案根除Hp無嚴(yán)重不良反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)發(fā)生率低。當(dāng)今抗菌藥物耐藥形勢嚴(yán)峻，如何正確選擇抗菌藥物及其是否會(huì)增加細(xì)菌耐藥性也是廣大學(xué)者關(guān)注的問題。Hp根除方案中的抗菌藥物均屬于非限制級(jí)。應(yīng)盡可能地選擇敏感抗菌藥物組合以提高首次Hp根除率，減少耐藥發(fā)生。

五、我國Hp感染及其相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)

我國是胃癌高發(fā)國[30]，總體年發(fā)病率為30/10萬，年新發(fā)病例約46萬，死亡病例約39萬，占全球年新發(fā)和死亡病例的半數(shù)，是胃癌負(fù)擔(dān)最重的國家之一。我國也是Hp感染高發(fā)國，近半數(shù)人口感染Hp[31]，胃癌高發(fā)與Hp感染密切相關(guān)。此外，慢性胃炎、消化性潰瘍和消化不良在我國一般人群中的發(fā)病率分別為>50%、5%～10%和12%～20%。

無癥狀Hp感染與結(jié)核感染一樣有害。與結(jié)核感染類似，無法預(yù)測任何個(gè)體感染Hp后的最終結(jié)局[7]?；顒?dòng)性Hp感染者始終具有傳染性，而結(jié)核潛伏感染者無傳染性。我國人群Hp感染率高于結(jié)核感染率，且Hp耐藥率呈上升趨勢，成功根除Hp后有一定的再感染風(fēng)險(xiǎn)[32]。2018年《中國衛(wèi)生健康統(tǒng)計(jì)年鑒》報(bào)道的全國主要疾病死亡率顯示，僅消化性潰瘍及其并發(fā)癥的死亡率已超過結(jié)核病死亡率[33]，加上胃癌死亡率，Hp感染的危害遠(yuǎn)大于結(jié)核感染。

六、提高我國Hp感染的防控水平

我國Hp感染防控的現(xiàn)狀是：①Hp感染相關(guān)疾病患病人群眾多，造成的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大；②Hp感染率下降與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)發(fā)展不匹配；③Hp感染的防控總體上仍不滿意，臨床醫(yī)師規(guī)范使用抗菌藥物根除Hp的比例有待提高，治療失敗后反復(fù)治療比例高，公眾對根除Hp預(yù)防相關(guān)疾病的認(rèn)知度較低；④Hp耐藥形勢嚴(yán)峻，常用的克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐藥率均已超過警戒線[34]，導(dǎo)致根除治療難度增加。

2015年發(fā)布的《京都共識(shí)》提出，除非有抗衡因素，對Hp感染者均應(yīng)給予根除治療[7]。WHO屬下國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布的《抗擊胃癌共識(shí)報(bào)告》指出，人群干預(yù)應(yīng)根據(jù)當(dāng)?shù)貤l件，在評估可行性、效果和不良后果后再考慮[35]。我國Hp感染率和耐藥率高，根除后仍有一定的再感染風(fēng)險(xiǎn)。且Hp感染就診者逐年增多，參與Hp診治的醫(yī)師也日益增多，不規(guī)范使用抗菌藥物的問題日益突出?；谏鲜銮闆r，在我國主動(dòng)、全面地篩查Hp陽性者并給予根除治療并不現(xiàn)實(shí)，現(xiàn)階段仍需有根除指征，以便主動(dòng)對獲益較大的人群進(jìn)行檢測和治療。我國第五次Hp感染處理共識(shí)中的根除指征僅在第四次共識(shí)的基礎(chǔ)上作了一處修訂，即將“個(gè)人要求治療”修改為“證實(shí)有Hp感染”[19]。此處修訂遵循的是世界胃腸病學(xué)組織指南推薦的“被動(dòng)治療”策略：治療所有Hp陽性者，如無意治療就不要檢測[36]。第五次Hp感染處理共識(shí)的推出對規(guī)范我國Hp感染處理起到了重要作用，被評為我國最具科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性的消化內(nèi)科實(shí)踐指南/共識(shí)[37]。

Hp胃炎定義為一種感染性疾病，感染者是惟一傳染源，人群普遍易感，感染多發(fā)生于幼兒/兒童期，不良喂食習(xí)慣、不分餐進(jìn)食等均可促進(jìn)口-口途徑傳播[38]。我們應(yīng)從以下層面著手，提高我國Hp感染的防控水平，降低Hp感染率：①提高公眾、衛(wèi)生工作者和相關(guān)管理層對Hp感染及其相關(guān)疾病負(fù)擔(dān)和防控重要性的認(rèn)知度；②養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣，避免/降低家庭內(nèi)傳播風(fēng)險(xiǎn)；③全面推廣分餐制或應(yīng)用公筷、公勺進(jìn)餐；④針對家庭內(nèi)傳播機(jī)制進(jìn)行婚前篩查、治療，酌情進(jìn)行陽性家庭篩查；⑤對符合根除指征的個(gè)體給予根除治療，選擇耐藥率低的抗菌藥物，提高首次根除率；⑥對胃癌高發(fā)區(qū)、胃癌高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體以及服用非甾體抗炎藥(NSAIDs)/阿司匹林的患者等進(jìn)行篩查并給予根除治療；⑦提高公眾對Hp感染相關(guān)疾病危害的認(rèn)知度，規(guī)范Hp感染的臨床治療。