何月明，范良生，羅錦文，李新春，關玉寶，王薇

宮頸癌發(fā)病率逐年上升，且呈年輕化發(fā)展趨勢，準確診斷和精確分期對宮頸癌的治療和預后具有重要價值。傳統(tǒng)FIGO臨床分期主要依靠婦科檢查，存在主觀性較強、分期的整體準確性低等不足，不同文獻報道的結論差異較大[1-3]。MRI的廣泛應用提高了對宮頸癌術前分期的準確性，但MRI分期的準確性與MR設備的性能、技術及影像診斷醫(yī)師的經(jīng)驗有很大關系，存在一定的主觀性，不同文獻報道的結論各異[4-6]，所以探索一種可靠、穩(wěn)定和客觀的分期方法有重要的臨床意義。醫(yī)學紋理分析是數(shù)字圖像后處理技術的一個分支，通過一定的圖像處理技術(如軟件、程式、工作站等)，從已獲得的圖像數(shù)據(jù)中提取出紋理特征參數(shù)，從而獲得對于組織和病變的紋理信息的定量或定性描述的處理過程。紋理特征的內(nèi)在變化及定量測量能夠區(qū)別不同病變組織的類型及正常與病變組織，為疾病的診療提供更多客觀的量化依據(jù)[7-9]。機器學習(machine learning，ML)本質上是使用算法來解析數(shù)據(jù)、分析規(guī)律，然后對真實世界中的事件做出決策和預測，能很好地提高預測和決策能力。本研究通過對FIGO-Ⅱ期宮頸癌患者的MR圖像提取紋理特征的定量參數(shù)，并進行決策樹分類分析，旨在建立對FIGO-Ⅱ期宮頸癌宮旁浸潤(parauterine invasion，PUI)進行診斷和鑒別診斷的決策樹機器學習模型。

材料與方法

1.基本臨床資料

搜集2016年7月-2019年7月本院收治的90例經(jīng)術后病理證實的FIGO-Ⅱ期宮頸癌(均為鱗癌)患者的MR圖像及臨床資料，年齡26～74歲，平均(51±9)歲。納入標準：①手術前均行盆腔MRI平掃和增強掃描，且MRI檢查與手術或活檢的時間間隔<2周；②術前或活檢前未行任何放、化療等相關治療；③各序列MR圖像清晰，滿足影像組學特征提取和影像診斷的要求；④術后或活檢病理學診斷明確；⑤臨床資料完整。排除標準：①全身多發(fā)腫瘤患者；②腺癌、腺鱗癌等宮頸非鱗癌患者；③未行手術或活檢；④MR圖像顯示不清，無法進行影像學評價和組學特征的提取。

滿足以下條件之一判定有PUI，①由一名婦科主治以上醫(yī)師查體并由2名具有10年以上盆腔MR腫瘤診斷經(jīng)驗影像主治醫(yī)師共同閱片后判定有PUI。②術后病理明確有PUI。根據(jù)上述判定方法，按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)2018年分期標準[7]，本研究中Ⅱa期(無宮旁浸潤組)宮頸癌患者45例，Ⅱb期(宮旁浸潤組)45例。

本研究已經(jīng)獲得本院倫理委員審核通過?；颊呋蚣覍傩蠱RI檢查前簽署了檢查知情同意書。

2.MRI掃描方法

使用Philips Achieva 3.0T磁共振掃描儀，掃描序列及參數(shù)如下。①矢狀面TSE T2WI壓脂序列：TR 3500 ms，TE 94 ms，層厚3.5 mm，層間距0.3 mm，視野250 mm×320 mm；②橫軸面TSE T1WI壓脂和非壓脂序列：TR 580 ms，TE 12 ms，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm，視野192 mm×320 mm；③橫軸面T2WI壓脂序列：TR 3020 ms，TE 89 ms，層厚5.0 mm，層間距0.4 mm，視野266 mm×320 mm；④橫軸面TSE T2WI非壓脂序列：TR 2980 ms，TE 104 ms，層厚5.0 mm，層間距0.4 mm，視野192 mm×320 mm；⑤單次激發(fā)SE EPI序列橫軸面DWI：TR 3800 ms，TE 98 ms，b值取0、600和1000 s/mm2；⑥橫軸面T1WI壓脂序列：TR 580 ms，TE 12 ms，層厚3.5 mm，層間距1.0 mm，視野260 mm×260 mm；⑦橫軸面T1WI壓脂序列增強掃描：TR 580 ms，TE 12 ms，層厚5.0 mm，層間距0.4 mm，視野260 mm×260 mm。

3.圖像分析方法

ROI的勾畫和特征提取：首先，后處理工作站上將T2WI矢狀面圖像(層厚3.5 mm，層間距0.3 mm)以“.DCM”格式導出，導出前將圖像標準化，使得每一幀圖像的矩陣均為1118×1429。然后，將T2WI矢狀面圖像導入ITK-SNAP 3.08軟件(www.itksnap.org)，分別由2位具有10年以上盆腔腫瘤MRI診斷經(jīng)驗的副主任醫(yī)師評價圖像，確定用于分析的層面，意見有分歧時通過協(xié)商達成一致。其后，由2位醫(yī)師分別獨立勾畫ROI(圖1～3)。ROI勾畫原則：①ROI的邊緣位于病灶邊緣內(nèi)側1～2 mm；②逐層勾畫，獲得病灶的容積ROI(volume of interest，VOI)；③勾畫的ROI及VOI盡量避開了壞死、出血、鈣化等影像學改變區(qū)域。將所有原始圖像文件及勾畫好的ROI文件導入紋理分析軟件MaZda 4.6軟件(http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/)進行圖像紋理特征的提取(具體流程見圖4)[7]。為減少MR圖像亮度和對比度的影響，特征提取前對所有MR圖像進行灰度標準化處理，控制其灰度值在(μ-3δ，μ+3δ)，其中μ和δ分別表示灰度值的平均值和標準差。通過MaZda軟件RUN功能鍵，每個選定VOI可提取出3D直方圖、3D灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、3D灰度游程矩陣(gray run-length matrix，GRLM)、3D絕對梯度(absolute gradient，GRA)、自回歸模型(auto-regressive model，ARM)及小波分析這6大類共794個紋理特征參數(shù)[11-12]。

特征選擇及降維方法：采用Mazda軟件對獲得的全部紋理特征參數(shù)進行降維，Mazda軟件的降維方法有3種，包括Fisher系數(shù)(Fisher)、分類錯誤概率聯(lián)合平均相關系數(shù)(classification error probability combined average correlation coefficients,POE+ACC)和交互信息(mutual information,MI)，聯(lián)合3種方法(Fisher+POE+ACC+MI,FPM)最終獲得10個最具鑒別價值的紋理特征參數(shù)。

4.病理學診斷

ⅡA期患者均行手術切除病灶，有明確的病理學診斷報告，內(nèi)容有腫瘤病理類型、分化程度、宮體和宮旁浸潤程度、淋巴結轉移情況、神經(jīng)和血管侵犯情況及腫瘤的各種免疫組化信息等；ⅡB期患者進行腫瘤的穿刺活檢，有病理診斷報告。

5.統(tǒng)計學分析

使用SPSS 19.0及Medcalc 15.2.2軟件統(tǒng)計分析軟件，計量資料符合正態(tài)分布的，以均數(shù)±標準差的形式表示，非正態(tài)分布者采用中位數(shù)(數(shù)值范圍)表示。計量資料的組間比較采用獨立樣本t檢驗或非參數(shù)U檢驗。比較降維后獲得的各項紋理參數(shù)在宮旁浸潤組和非宮旁浸潤組之間有無統(tǒng)計學差異，選取差異具有統(tǒng)計學意義的參數(shù)為自變量，采用卡方自交互偵測決策樹(CHAID)、窮舉CHAID、快速無偏和高效統(tǒng)計樹(QUEST)和分類回歸樹(CRT)四種決策樹方法并采用十倍交叉法建立預測模型，分析4種決策樹預測模型鑒別nPUI與PUI的符合率。采用ROC曲線分析4種決策樹機器學習模型的診斷效能，計算曲線下面積(area under curve，AUC)，確定各指標的截斷值，獲得相應的敏感度和特異度。使用delong測試對4個決策樹預測模型的AUC值進行組間兩兩比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1.紋理特征的比較

宮旁浸潤組和非宮旁浸潤組的10個紋理特征(經(jīng)降維后最終確定的)的比較見表1。S010熵、S110對比度、S010角二階矩、@135°游程長度非均勻性、135°長游程補償之間比較，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；但宮旁浸潤組及非宮旁浸潤組的1%灰度百分位3D、45°長游程補償、Gr均值、Teta1、Teta2比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 nPUI組與PUI組降維后MRI紋理參數(shù)的比較

2.4種生長法建立的決策樹模型的分類結果

4種生長法建立的決策樹模型的分類結果及診斷效能指標見表2～3。四種模型中以CRT生長法決策樹模型的診斷效能最高，對宮旁浸潤的分類符合率為93.3%，對非宮旁浸潤的分類符合率為91.1%，總體診斷符合率為92.2%。

表2 預測模型對nPUI和PUI的分類結果 (例)

表3 四種決策樹預測模型的診斷結果

3.CRT決策樹所篩選的MR紋理特征的重要性分析

CRT法采用Gini分類樹算法，軟件給出了差異有統(tǒng)計學意義的5項紋理特征的相對重要性(表4)。5項紋理參數(shù)中以S(0,1,0)熵的標準化重要性最大(達100.0%)，以135°游程長度非均勻性的標準化重要性最小(51.4%)。

表4 待選指標的相對重要程度

4.四種決策樹預測模型的診斷效能

四種生長法生成的決策樹預測模型的ROC曲線和診斷效能分析見(圖5和表5)?；诮M間差異有統(tǒng)計學意義的5項紋理特征建立的四種生長算法決策樹模型中以CRT法的AUC最大，達0.922(95%CI：0.858～0.986)。

表5 四種生長法生成的決策樹預測模型診斷效能

對四種預測模型的AUC進行兩兩比較(表6)，結果顯示CRT法建立的預測模型的AUC顯著高于窮舉CHAID法和QUEST法，差異具有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.0404和0.0051)；其它方法建立的預測模型的AUC之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表6 模型的ROC曲線AUC組間兩兩比較的P值

討 論

1.宮頸癌MRI分期價值和限度

MRI在宮頸癌的診斷、分期和預后評估中都具有獨特優(yōu)勢。常規(guī)平掃T2WI序列能很好地顯示IB期以上的病灶，所以本研究中選擇在矢狀面T2WI上對病灶進行ROI的勾畫。增強掃描能進一步提高對宮頸癌病灶的識別率，使用陰道內(nèi)線圈能顯示較小腫瘤。常規(guī)MRI對宮旁浸潤的診斷主要依據(jù)的是宮頸纖維基質低信號帶的中斷和模糊，當腫瘤內(nèi)存在壞死和水腫時，則會導致對宮旁浸潤的誤判，造成MRI對腫瘤的過度分期。隨著各種MR功能成像技術的發(fā)展，如DWI、體素內(nèi)不相干運動DWI、MR灌注成像、MRS、動態(tài)對比增強定量分析等，對宮頸癌的診斷和分期的準確性進一步提高，但是受限于設備、技術控制等因素的制約，上述技術在臨床實踐中的廣泛推廣有一定難度。因此，宮頸癌宮旁浸潤的鑒別診斷仍是宮頸癌影像學研究的難點及重點。以往的研究中認為宮頸癌的某些形態(tài)學和強化特征對判斷宮頸癌宮旁浸潤有一定價值，但這些影像學特征僅僅是總體而言對評價宮頸癌有一定價值，但是缺乏特異性，而某些患者可能并無典型的征象，最終導致了影像及臨床醫(yī)師無法快速準確地判斷是否存在宮旁浸潤。

2.紋理分析與決策樹的診斷價值

紋理分析是數(shù)字圖像后處理一個分支，通過一定的圖像處理技術(如軟件、程式、工作站等)對已獲得的醫(yī)學圖像數(shù)據(jù)提取出紋理特征參數(shù)，從而獲得紋理的定量或定性描述的處理過程。紋理特征內(nèi)在變化及定量測量能夠區(qū)別不同病變組織的類型及正常及病變組織，為疾病診療提供更多的客觀的量化的依據(jù)[7-9]。

決策樹(decision tree)是在已知各種情況發(fā)生概率的基礎上，通過構成決策樹來求取凈現(xiàn)值的期望值大于等于零的概率，評價項目風險，判斷其可行性的決策分析方法，是直觀運用概率分析的一種圖解法，相對于傳統(tǒng)的統(tǒng)計學分類方法如回歸分析等，決策時屬于一種非參數(shù)分類分析，可以處理沒有符合某種特定分布的分類變量、連續(xù)變量等。本研究采用基于宮頸癌紋理特征聯(lián)合決策樹機器學習模型分類分析技術鑒別宮頸癌宮旁浸潤，其優(yōu)勢在于不依賴影像醫(yī)師的主觀及臨床經(jīng)驗，不受專業(yè)領域限制，能最大限度提供當前標準圖像的各種定量信息[13]，有助于提高影像診斷的準確性，更好地幫助臨床進行決策。

目前國內(nèi)外多數(shù)研究利用圖像的紋理分析技術進行宮頸癌的研究，包括診斷和治療評估等，謝元亮等[14]基于DCE-MRI的紋理分析技術有助于在術前預測宮頸癌的組織病理學分型和FIGO分級，尤其是對腺癌與鱗癌的鑒別診斷有較大價值。Guan等[15]對54例宮頸癌進行ADC值的全瘤直方圖分析，結果顯示宮頸癌的直方圖參數(shù)中偏度和峰度均顯著低于正常宮頸組織(P<0.0001)，ADC值的90%百分位數(shù)的ROC曲線下面積最大(為0.996)。Meng等[16]探討ADC直方圖形狀相關參數(shù)在晚期宮頸癌放化療過程中評估早期治療反應的價值，結果顯示除寬度和標準差外，所有直方圖紋理參數(shù)均在放化療期間有顯著變化(P<0.05)，提示紋理分析有望作為監(jiān)測晚期宮頸癌患者治療過程中早期療效的有效手段。楊易等[17]總結了影像組學在宮頸癌異質性分析中的進展，利用常規(guī)MRI序列與功能成像技術相結合的影像組學在宮頸癌異質性分析中的應用越來越廣泛，可應用于宮頸癌的檢出、分級和分期、以及對癌灶血管分布、淋巴結轉移以及治療療效等方面進行預測和評估，從而能有效指導臨床進行決策。

決策樹分析屬于機器學習內(nèi)的有監(jiān)督學習，在醫(yī)學研究的各個領域都有廣泛應用，有學者使用決策樹分析方法對腮腺的良、惡性腫塊進行評估，提示基于腮腺腫塊的形態(tài)學特征和強化特點建立的決策樹模型，鑒別診斷的敏感度、特異度和符合率分別為75%、100%和75%，體現(xiàn)了決策樹的優(yōu)勢[18]。徐曉娟等[19]采用分類決策樹方法，探索盆腔MRI結合患者臨床信息在術前診斷子宮內(nèi)膜癌合并卵巢惡性腫瘤中的價值，經(jīng)決策樹模型篩選出3項有診斷意義的指標：宮角受累、附件區(qū)腫塊及血清CAl25，診斷子宮內(nèi)膜癌合并卵巢惡性腫瘤的敏感度為89.66%(52/58)，因此作者認為采用分類決策樹方法對盆腔MRI和相關臨床信息建立決策樹模型，可提高對子宮內(nèi)膜癌合并卵巢惡性腫瘤的術前診斷準確性。

本研究通過Mazda軟件提取794個紋理參數(shù)，經(jīng)降維及t檢驗得到的5項紋理參數(shù)的標準化重要性由高到低依次為S(0,1,0)熵的100.0%、135°長游程補償?shù)?1.6%、S(1,1,0)對比度的81.2%、S(0,1,0)角二階矩的80.0%和135°游程長度非均勻性的51.4%。熵描述的是共生矩陣的復雜性，其值越大，表示共生矩陣越復雜，即病灶的結構也越復雜，異質性越大；長游程補償描述的是病灶內(nèi)相鄰像素間灰度值的差異程度，其值越大，則病灶越復雜，異質性越大。本研究中這2項紋理參數(shù)的重要性最大，提示這2項紋理參數(shù)是反映熵腫瘤異質性的重要指標。

基于MR紋理特征的CRT生長法決策樹預測模型，對45例宮旁浸潤正確分類42例，誤判為非宮旁浸潤3例，準確率為93.3%；對45例非宮旁浸潤分類正確41例，誤判為宮旁浸潤4例，準確率為91.1%，總體診斷符合率為92.2%。本研究根據(jù)MR影像特征及紋理參數(shù)特征建立決策樹分類預測模型，使用客觀定量的紋理數(shù)據(jù)，使結果更加可靠。其中，使用CRT生長法建立的決策樹預測模型對宮旁浸潤的預測符合率為0.922，敏感度為93.3%，特異度為91.1% ，體現(xiàn)了決策樹方法的優(yōu)勢，提示該預測模型對宮頸癌宮旁浸潤具有很好的預測效果。

3.本研究不足之處及展望

不足之處：本研究納入的樣本量較少，ROI為人為勾畫，可能存在一定的選擇偏倚，后續(xù)將進一步擴大樣本量并引入半自動ROI勾畫方法來以減少誤差。其次，本研究中僅采取SPSS內(nèi)決策樹分類模型進行數(shù)據(jù)分析，后續(xù)將與工科人員合作進行其它機器學習方法如支持向量機、貝葉斯、K近鄰、隨機森林和邏輯回歸等方法的研究。

綜上所述，利用對宮頸癌MR圖像提取的紋理特征，通過特征降維、t檢驗并進行決策樹分析建立預測模型，能對宮頸癌宮旁浸潤的診斷提供幫助，可在一定程度上避影像醫(yī)師因主觀因素而造成的診斷差異，提高分期診斷準確性，更好地幫助臨床醫(yī)師進行治療決策。