吳艷，謝元亮，張樹桐，王翅鵬，馬鋒，王翔

腮腺腫瘤大多數(shù)為良性，最常見為上皮來源的多形性腺瘤和腺淋巴瘤，兩者占80%～90%[1]。雖同為良性腫瘤，但腺淋巴瘤術(shù)后局部復(fù)發(fā)率及惡變風(fēng)險(xiǎn)(低于1%)均明顯低于多形性腺瘤，部分術(shù)前確診的腺淋巴瘤患者可不必進(jìn)行手術(shù)治療[2-3]。多形性腺瘤手術(shù)時(shí)僅保留面神經(jīng)，需切除腫瘤和累及的腮腺腺體，而腺淋巴瘤極少惡變僅需行腫瘤切除。上述兩種腮腺腫瘤的手術(shù)方式及轉(zhuǎn)歸不同，術(shù)前準(zhǔn)確診斷具有重要意義。因惡性腫瘤穿刺可能導(dǎo)致種植轉(zhuǎn)移，且細(xì)針獲取的組織較少或病灶囊變而導(dǎo)致診斷不明或誤診，臨床上一般不建議進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢[4-5]。兩類腫瘤的常規(guī)影像學(xué)特征有一定重疊。紋理分析可提供肉眼無法觀察到的客觀信息，目前在腫瘤類型的鑒別、分期和預(yù)后方面已有較多研究[6-7]。T2WI作為臨床常用的MRI序列，能提供高信噪比的腮腺圖像。本次回顧性研究采用影像組學(xué)方法，建立基于常規(guī)MR T2WI的紋理特征及臨床資料的聯(lián)合診斷模型來鑒別腮腺多形性腺瘤與腺淋巴瘤，旨在提供一種可量化的鑒別診斷新思路。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性分析2015年1月-2019年11月本院確診為腮腺多形性腺瘤或腺淋巴瘤的99例患者(共124個(gè)病灶)的臨床及影像資料。其中，男71例，女28例；多形性腺瘤45例(47個(gè)病灶)，病灶最大徑為1.28～6.19 cm，平均(2.81±1.23) cm；腺淋巴瘤54例(77個(gè)病灶)，病灶最大徑0.81～4.97 cm，平均(2.37±1.01) cm。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)；②腮腺M(fèi)R檢查前未接受穿刺、放化療等治療；③在同一臺MR成像儀上進(jìn)行MRI掃描，且采用相同的成像參數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：因圖像偽影明顯、噪聲較大等原因使得圖像質(zhì)量不符合后處理要求者。

2.MRI檢查方法

使用Philips Achieva TX 3.0T磁共振掃描儀和16通道相控陣線圈。掃描序列和參數(shù)如下。冠狀面T2WI：TR 3000 ms，TE 100 ms，層厚3.0 mm，層距3.0 mm，視野24 cm×24 cm；橫軸面T1WI：TR 600 ms，TE 20 ms；橫軸面STIR序列T2WI：TR 5000 ms，TE 50 ms，層厚3.0 mm，層距1.5 mm，視野32 cm×32 cm。

3.影像組學(xué)分析

病灶ROI的分割及特征提取：由2位具有10年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師共同閱片并達(dá)成一致意見。在冠狀面T2WI上確定腫瘤最大層面，沿病灶邊緣勾畫ROI。由于腮腺腫瘤的囊變和壞死發(fā)生率較高，本研究中勾畫ROI時(shí)并未避開囊變、壞死區(qū)，以反映病灶的整體特征；病灶為多發(fā)者，在每個(gè)病灶內(nèi)勾畫ROI。第1位醫(yī)師勾畫ROI并進(jìn)行特征提取，1周后再進(jìn)行第2次，用于評估同一測量者的可重復(fù)性；第2位醫(yī)師僅進(jìn)行一次ROI的勾畫及特征提取，用于評價(jià)2位醫(yī)師之間的測量一致性。使用荷蘭MaZda B11 4.7軟件(www.Eletel.p.Lodz.PI/mAzda)，自每個(gè)ROI內(nèi)提取310個(gè)影像組學(xué)特征。所有經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化處理后的圖像，其灰階范圍為(μ-3δ，μ+3δ)，其中μ和δ分別為平均灰度值和標(biāo)準(zhǔn)差。

紋理特征的篩選和影像組學(xué)標(biāo)簽的建立：采用R語言軟件3.6.1版(http://www.R-project.org)，按分層隨機(jī)抽樣方法，將納入研究的患者按7:3的比例分為訓(xùn)練集(70例)和驗(yàn)證集(29例)。影像組學(xué)特征值中的缺失值和異常值采用鄰近值代替。采用R語言軟件中scale函數(shù)進(jìn)行數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，采用最小冗余最大相關(guān)(mimimum-redundancy maximum-relevancy，mRMR)算法對訓(xùn)練集中基于冠狀面T2WI提取的310個(gè)影像組學(xué)特征進(jìn)行降維，最終保留20個(gè)特征；隨后，采用最小收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)回歸分析進(jìn)一步進(jìn)行篩選，最后將剩余的影像組學(xué)特征與對應(yīng)的加權(quán)系數(shù)乘積的線性組合依次形成訓(xùn)練集中每個(gè)患者的影像組學(xué)標(biāo)簽(Radscore)。采用Wilcoxon檢驗(yàn)分別計(jì)算訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中兩類腫瘤的Radsore是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。如有差異，根據(jù)Radsore數(shù)值計(jì)算出鑒別兩類腫瘤的閾值，按Radsore小于閾值及大于閾值，分為多形性腺瘤組及腺淋巴瘤組。

4.病灶的測量和分區(qū)

于橫軸面STIR T2WI序列上選取病灶最大層面測量其直徑。以下頜后靜脈與胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè)連線將腮腺分為深葉和淺葉；在冠狀面圖像上，以耳垂為界，將腮腺分為上極和下極。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法

對兩組患者基本臨床資料的比較，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)分析計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布，正態(tài)分布的變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布者以中位數(shù)(上、下四分位數(shù))表示。采用Levene檢驗(yàn)檢測方差齊性，若滿足正態(tài)分布且方差齊，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不滿足則采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)。對計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對測量者前后2次及2位測量者之間提取的組學(xué)特征的一致性評價(jià)采用組內(nèi)及組間相關(guān)系數(shù)(intra- and inter-class correlation，ICC)，ICC>0.80認(rèn)為一致性較好。采用多變量logistics回歸分析構(gòu)建聯(lián)合影像組學(xué)標(biāo)簽和臨床資料預(yù)測模型，篩選獨(dú)立預(yù)測因子。

采用受試者工作特征曲線(ROC)和曲線下面積(area under the curve，AUC)來評價(jià)影像組學(xué)標(biāo)簽及聯(lián)合診斷模型的診斷效能。采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)(good of fit test)分析模型的擬合度。

結(jié) 果

1.基本臨床資料

訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中患者基本臨床資料的比較見表1。兩個(gè)被試集之間患者的年齡和性別構(gòu)成、腫瘤的發(fā)生部位、單發(fā)或多發(fā)和病理類型的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集患者一般資料比較結(jié)果 (例)

在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中，腮腺多形性腺瘤組與腺淋巴瘤組之間各項(xiàng)臨床資料的比較見表2。在兩個(gè)被試集中，兩組腫瘤患者的年齡和性別及腫瘤的發(fā)生部位、單發(fā)或多發(fā)和病灶位置(上極/下極)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中腮腺多形性腺瘤與腺淋巴瘤兩組患者臨床資料比較結(jié)果 (例)

2.測量一致性

同一測量者先后2次提取的影像組學(xué)特征的ICC范圍為0.736～0.893，兩位測量者之間的ICC范圍為0.724～0.905，一致性均較好。

3.影像組學(xué)標(biāo)簽的建立

基于T2WI提取的組學(xué)特征經(jīng)mRMR 算法及LASSO回歸分析最終篩選出8個(gè)影像組學(xué)特征(圖1)，建立的影像組學(xué)標(biāo)簽數(shù)值：

Radscore=0.251×Vertl_GLevNonU+0.134×Skewness+0.227×S(5,5)Correlat+0.408×X45dgr_LngREmph-0.131×Teta4+0.187×WavEnHH_s.3+0.183×S(5,-5)Correlat-0.027×Teta1+0.201

訓(xùn)練集中，多形性腺瘤組的影像組學(xué)標(biāo)簽數(shù)均值為-0.23559，腺淋巴瘤組為0.56874，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；驗(yàn)證集中，多形性腺瘤組的影像組學(xué)標(biāo)簽數(shù)均值為-0.30249，腺淋巴瘤組為0.47096，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

4.聯(lián)合模型構(gòu)建、診斷效能評價(jià)及擬合度評價(jià)

將年齡、性別、腫瘤發(fā)生的部位、單發(fā)或多發(fā)以及病灶位置(上極+下極)等臨床資料，與影像組學(xué)標(biāo)簽聯(lián)合構(gòu)建的多變量logistics回歸模型的特征見表3。

表3 聯(lián)合模型鑒別腮腺多形性腺瘤與腺淋巴瘤

聯(lián)合模型和影像組學(xué)標(biāo)簽鑒別腮腺多形性腺瘤與腺淋巴瘤的診斷效能指標(biāo)見表4。兩者均具有較高的診斷效能，聯(lián)合模型的AUC高于影像組學(xué)標(biāo)簽(圖2)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。

表4 訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中影像組學(xué)標(biāo)簽和聯(lián)合模型鑒別多形性腺瘤與腺淋巴瘤的診斷效能指標(biāo)

Hosmer-Lemesow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中模型預(yù)測值和實(shí)際值的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(訓(xùn)練集：χ2=9.424，P=0.308；驗(yàn)證集：χ2=7.565，P=0.477)。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中聯(lián)合模型區(qū)分兩種腮腺腫瘤的校準(zhǔn)曲線顯示訓(xùn)練集(左)與測試集(右)中擬合曲線在對角線(預(yù)測與實(shí)際發(fā)生完全重合)周圍小幅擺動(圖3)，表示預(yù)測值接近實(shí)際值，擬合效果較好。

討 論

多形性腺瘤和腺淋巴瘤作為腮腺最常見的良性腫瘤，國內(nèi)外已開展了較多相關(guān)研究，影像學(xué)研究多集中于病灶的形態(tài)、密度或信號特點(diǎn)、強(qiáng)化方式及功能成像等[8-10]，不同的強(qiáng)化方式及ADC值的差異可較好反映兩者不同的血供及病灶內(nèi)水分子擴(kuò)散特征。但上述方法可能會增加成本和檢查時(shí)間，且增強(qiáng)掃描時(shí)其強(qiáng)化方式易受到評價(jià)者主觀因素的影響。在實(shí)際工作中有部分病灶缺乏常規(guī)影像檢查中常見的特異性征象而導(dǎo)致誤診。紋理分析利用高通量的數(shù)據(jù)，能提供肉眼無法觀察到的一階、二階和高階紋理特征，近年來已逐步應(yīng)用于腮腺腫瘤的鑒別診斷等方面[11]，有研究者通過一階的直方圖分析(如ADC直方圖、T2WI直方圖)來分析多形性腺瘤和腺淋巴瘤的差異[12]。除影像學(xué)特征外，這兩類腫瘤在臨床表現(xiàn)方面也具有一定的差異，但既往較少有研究者綜合影像及臨床資料并以量化方式來構(gòu)建鑒別診斷模型。本研究中利用無需增強(qiáng)的MRI序列，通過紋理分析結(jié)合臨床相關(guān)資料來構(gòu)建診斷模型，旨在為臨床提供一種掃描相對簡便、綜合影像和臨床特點(diǎn)的可量化分析的診斷新思路。

既往已有較多研究者發(fā)現(xiàn)通過T2WI上的信號特點(diǎn)可鑒別常見的腮腺腫瘤[13-15]，多形性腺瘤的T2弛豫時(shí)間明顯高于腺淋巴瘤。從病理學(xué)特點(diǎn)來看，光鏡下顯示多形性腺瘤以結(jié)構(gòu)的多形性為特征，其內(nèi)由上皮細(xì)胞、變異肌上皮成分、黏液和軟骨組織等混合構(gòu)成，而腺淋巴瘤主要由腺上皮及淋巴樣間質(zhì)構(gòu)成，上皮下間質(zhì)內(nèi)充滿淋巴細(xì)胞，這種組織病理學(xué)特點(diǎn)的差異可能是導(dǎo)致兩者的T2弛豫時(shí)間不同的原因。本研究通過提取、比較T2WI上腫瘤的紋理信息來反映兩者間的差異。

本研究中，所提取的影像組學(xué)特征經(jīng)篩選后保留的主要包括直方圖參數(shù)、灰度級不均勻性參數(shù)、共生矩陣和自回歸模型等。

比較多形性腺瘤與腺淋巴瘤的紋理參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，腺淋巴瘤的偏度(skewness)為正值，說明腺淋巴瘤信號強(qiáng)度均值的左側(cè)的離散度較右側(cè)弱，即低灰度值出現(xiàn)的頻率更高，即腺淋巴瘤在T2WI上的信號較低；反之，多形性腺瘤的偏度為負(fù)值，說明高灰度值出現(xiàn)的頻率更高，即多形性腺瘤在T2WI上的信號較高(圖4、5)。本研究結(jié)果與既往研究中顯示的腺淋巴瘤在T2WI上多表現(xiàn)為不均勻等信號、而多形性腺瘤多表現(xiàn)為高信號的特點(diǎn)基本相符[9-12]。多形性腺瘤的間質(zhì)內(nèi)黏液樣和軟骨樣組織豐富，故T2WI上顯示為較高信號。腺淋巴瘤的(grey level non-uniformity，GLNU)大于多形性腺瘤，該值越大，說明灰度級的差異較大，即病灶內(nèi)的信號差異大。分析原因，推測是因?yàn)橄倭馨土鲇缮掀雍土馨蜆咏M織構(gòu)成，上皮組織分泌液淤積使得局部在T2WI上信號增高而分隔囊腔的纖維間質(zhì)在T2WI上信號較低。腺淋巴瘤的長游程增強(qiáng)(long run emphasis，LngREmph)值大于多形性腺瘤，該值越小，代表局部的紋理越細(xì)，除去腺淋巴瘤中的液性成分，其實(shí)質(zhì)部分僅為上皮樣和淋巴樣組織，組織成分較多形性腺瘤要簡單，故紋理較細(xì)，而多形性腺瘤的成分復(fù)雜，紋理相對較粗。影像組學(xué)標(biāo)簽值在兩組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且其鑒別2類腫瘤的AUC在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中分別為0.83和0.82，提示基于常規(guī)MR T2WI的紋理特征在鑒別腮腺多形性腺瘤與腺淋巴瘤已具有較高的診斷價(jià)值。

本研究中性別的OR值小于1(男性設(shè)置為0女性設(shè)置為1)，表明男性相對好發(fā)，但OR值較接近1，表明性別對病灶的鑒別診斷的價(jià)值較小，這與既往部分研究結(jié)果有一定差異，一方面可能與樣本量相對較小有關(guān)；此外，有研究指出近年來腺淋巴瘤女性發(fā)病率明顯升高[14]，可能也是本研究結(jié)果中性別的鑒別診斷價(jià)值相對較小的原因之一。多發(fā)、影像組學(xué)標(biāo)簽數(shù)值越大、位于腮腺下極(上極設(shè)置為0，下極為1)傾向于腺淋巴瘤的診斷；且單發(fā)或多發(fā)、影像組學(xué)標(biāo)簽數(shù)值及位置的OR絕對值較大，提示這3個(gè)指標(biāo)對兩類腫瘤的鑒別診斷價(jià)值較大。本研究中構(gòu)建的聯(lián)合模型中年齡這一因素的鑒別診斷價(jià)值有限，與既往部分研究中顯示的腺淋巴瘤與多形性腺瘤在發(fā)病年齡上具有差異的結(jié)果不完全一致[16]，筆者分析可能是由于兩者同屬良性腫瘤，病程較長，部分病灶較小者不易發(fā)覺導(dǎo)致就診時(shí)年齡較大有關(guān)。本研究通過肉眼無法觀察到的大量紋理信息及臨床資料以量化方式建立模型，使鑒別診斷更加客觀，聯(lián)合模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC分別為0.90和0.96，進(jìn)一步提高了診斷效能，有助于指導(dǎo)臨床制定更加準(zhǔn)確的治療方案。

本研究的局限性：第一、本研究為單中心回顧性分析，樣本量較少，并缺乏外部數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，有待進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的研究；第二、本研究采用文獻(xiàn)報(bào)道中最常用的選取腫瘤最大截面的方法來提取紋理參數(shù)，不能反映腫瘤的全貌，可能會喪失部分具有特征性的紋理數(shù)據(jù)；第三、對紋理特征的提取僅基于MR平掃T2WI序列，序列較單一，無MR增強(qiáng)或其它功能成像序列的相關(guān)內(nèi)容，有待今后進(jìn)一步研究。綜上所述，基于常規(guī)MR T2WI的影像組學(xué)標(biāo)簽結(jié)合臨床資料建立的聯(lián)合模型在鑒別腮腺多形性腺瘤與腺淋巴瘤中具有較高的診斷效能。