楊倍勝，張文靜，陶博，呂粟

精神分裂癥(schizophrenia,SCZ)通常發(fā)生在青少年晚期和成年早期，超過(guò)70%的患者面臨長(zhǎng)期精神問(wèn)題的困擾[1]。神經(jīng)發(fā)育學(xué)說(shuō)認(rèn)為病前因素，如遺傳因素以及孕期、分娩和分娩后并發(fā)癥等，干擾了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，導(dǎo)致本病的發(fā)生和發(fā)展；而神經(jīng)退行性學(xué)說(shuō)認(rèn)為SCZ的疾病過(guò)程是神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能退行性改變的過(guò)程，以神經(jīng)系統(tǒng)解剖和人腦功能的進(jìn)行性惡化為特征。兩種學(xué)說(shuō)都有大量的證據(jù)支持，但也存在爭(zhēng)議。社會(huì)心理學(xué)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SCZ患者的社會(huì)功能會(huì)隨著時(shí)間的推移出現(xiàn)惡化[2]，而基于MRI對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行的研究結(jié)果顯示SCZ患者大腦的一些亞區(qū)的灰、白質(zhì)指標(biāo)以及功能發(fā)生了不可逆的變化[3]。但是既往的相關(guān)研究中所納入的對(duì)象多是接受過(guò)抗精神病藥物治療的患者，而抗精神病藥物對(duì)大腦結(jié)構(gòu)和功能有顯著影響[4-5]?？v向研究通常被認(rèn)為是識(shí)別疾病導(dǎo)致的大腦漸進(jìn)變化的黃金標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)SCZ而言，縱向隨訪(fǎng)過(guò)程中藥物治療的混雜效應(yīng)是不可避免的[5-6]。此外，縱向研究的隨訪(fǎng)期通常局限于疾病早期的數(shù)年內(nèi)，而SCZ病程通?？缭綆资?。在這樣的背景下，對(duì)不同階段的未治療SCZ患者進(jìn)行橫斷面研究，有助于在沒(méi)有藥物混雜效應(yīng)的情況下模擬大腦變化的潛在發(fā)展模式。

通過(guò)對(duì)SCZs的研究，我們?cè)诓〕绦∮?年的首發(fā)患者中并沒(méi)有觀察到大腦灰質(zhì)/白質(zhì)缺陷的進(jìn)展性證據(jù)[7-8]。然而，在一項(xiàng)針對(duì)長(zhǎng)病程且未經(jīng)治療SCZ患者(平均病程為21.04年)的MRI研究中，我們觀察到相對(duì)于健康人群，患者在前額葉和顳葉部分區(qū)域的皮層厚度隨年齡增長(zhǎng)表現(xiàn)為更加快速的變薄以及胼胝體膝部白質(zhì)的ADC值隨年齡增長(zhǎng)而逐漸降低[9-10]。這些研究表明SCZ在長(zhǎng)病程階段可能存在的神經(jīng)進(jìn)展性過(guò)程。疾病早期與晚期的不一致性使得對(duì)不同階段的患者的整合研究顯得十分重要。

目前多認(rèn)為精神分裂癥是一種腦網(wǎng)絡(luò)性疾病，腦網(wǎng)絡(luò)異常較區(qū)域性大腦缺陷和疾病與SCZ的關(guān)系更為密切[11-12]；基于網(wǎng)絡(luò)的大腦表征可以準(zhǔn)確反映大腦的病理生理模型[13]。由區(qū)域間皮質(zhì)測(cè)量指標(biāo)的協(xié)變所構(gòu)建的灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，近似于人類(lèi)大腦中已知的神經(jīng)解剖學(xué)路徑[14]，而且這種類(lèi)型的網(wǎng)絡(luò)分析已被證實(shí)在揭示大腦皮層的區(qū)域耦合關(guān)系、全局網(wǎng)絡(luò)變化以及網(wǎng)絡(luò)中心節(jié)點(diǎn)分析等方面具有很高的效率和穩(wěn)定性[15]。對(duì)處于不同階段SCZ患者的灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)如何隨時(shí)間變化進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，將擴(kuò)展我們對(duì)不同階段SCZ患者的大腦變化及其背后的神經(jīng)病理生理過(guò)程的認(rèn)知水平。

在本項(xiàng)研究中，我們納入了大樣本的未治療SCZ患者，年齡跨度從16歲至70余歲；通過(guò)腦區(qū)間皮質(zhì)厚度協(xié)變建立結(jié)構(gòu)共變網(wǎng)絡(luò)，對(duì)網(wǎng)絡(luò)全局屬性和節(jié)點(diǎn)屬性進(jìn)行分析，研究重點(diǎn)是識(shí)別不同年齡段患者的灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)變化，探索性分析發(fā)生節(jié)點(diǎn)屬性改變的腦區(qū)皮層測(cè)量值與臨床變量之間的相關(guān)性。

材料與方法

1.研究對(duì)象和分組

本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者及其法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

本研究共納入152例未經(jīng)治療的SCZ患者，男68例、女84例，年齡16～71歲，平均(29.24±13.70)歲，病程1個(gè)月～34年，平均(5.12±10.16)年。疾病的診斷是由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科醫(yī)師通過(guò)基于精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(Diagnostic and Statistical Manual version-IV,DSM-IV)的結(jié)構(gòu)化訪(fǎng)談并協(xié)商達(dá)成一致意見(jiàn)確立的，精神病理評(píng)分采用陽(yáng)性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale,PANSS)評(píng)估。由于2例患者的PANSS評(píng)分缺失，在對(duì)皮層厚度的相關(guān)分析中，僅對(duì)150例受試者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①右利手；②發(fā)病年齡大于13歲；③從未接受過(guò)抗精神疾病的藥物治療。

此外，通過(guò)廣告等方式共招募了210例健康志愿者作為對(duì)照組，男104例，女107例，年齡16～75歲，平均(32.36±13.71)歲。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①右利手；②本人或一級(jí)親屬無(wú)精神病史；③年齡16～75歲，教育背景以及生活環(huán)境與患者組匹配。適用于所有受試者的排除標(biāo)準(zhǔn)：①有MRI檢查禁忌，如金屬支架植入、起搏器或幽閉恐懼癥；②有酒精或藥物濫用/依賴(lài)； ③處于孕期或者哺乳期；④有嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，包括心血管疾病和代謝疾病。

進(jìn)一步將患者組分為4個(gè)亞組?？紤]到人類(lèi)大腦的發(fā)育會(huì)經(jīng)歷一個(gè)延續(xù)到20～25歲才發(fā)育成熟的過(guò)程[16]，因此我們將所有小于25歲的患者納入第一個(gè)亞組A1(16～24歲)；然后將年齡在25歲以上的患者以10年為間隔分為A2(25～34歲)和A3(35～44歲)兩個(gè)亞組；年齡大于45歲的患者數(shù)量較少，因此將年齡大于45歲的患者均納入A4亞組。隨后，從210例健康被試中篩選出與A1～A4組患者的性別和年齡相匹配的4個(gè)對(duì)照亞組(C1～C4)。

2.數(shù)據(jù)采集及后處理

使用3.0T GE Signa Excite磁共振掃描儀，掃描序列為矢狀面高分辨率T1WI，掃描參數(shù)：TR 8.5 ms，TE 3.4 ms，翻轉(zhuǎn)角12°，矩陣256×256，層數(shù)156，層厚1.0 mm。在掃描過(guò)程中應(yīng)用彈性襯墊以盡量避免運(yùn)動(dòng)偽影。圖像采集后由兩位影像專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員檢查圖像質(zhì)量。

對(duì)皮層厚度的測(cè)量使用Freesurfer v6.0.0軟件包(http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/)的基于表面的流程進(jìn)行處理。圖像處理過(guò)程：①將全腦圖像和標(biāo)準(zhǔn)模板進(jìn)行配準(zhǔn)；②剔除顱骨硬膜等組織；③按照體素灰度差異和相鄰結(jié)構(gòu)界限對(duì)白質(zhì)和非白質(zhì)組織進(jìn)行分割；④確定軟腦膜表面和白質(zhì)表面并對(duì)其進(jìn)行細(xì)化以適應(yīng)白質(zhì)與灰質(zhì)之間的灰度梯度[17-18]；⑤通過(guò)膨脹和變形重塑大腦模型，并以半峰全寬=10 mm的高斯核進(jìn)行平滑；⑥測(cè)量白質(zhì)表面與軟腦膜之間的距離得到皮層厚度值。

3.相關(guān)性矩陣的建立及網(wǎng)絡(luò)密度分析

通過(guò)匹配Desikan-Killiany模板得到雙側(cè)大腦半球68個(gè)皮層區(qū)域的平均皮層厚度值[19]，然后使用PASW v18.0預(yù)測(cè)分析軟件 (https://www.ibm.com/products/spss-statistics)計(jì)算68個(gè)皮層區(qū)域中每對(duì)區(qū)域的皮質(zhì)厚度相關(guān)性，以相關(guān)性作為反映網(wǎng)絡(luò)連接強(qiáng)度的指標(biāo)并建立相關(guān)性矩陣。在相關(guān)性矩陣建立過(guò)程中，性別差異被作為協(xié)變量。網(wǎng)絡(luò)密度等于網(wǎng)絡(luò)實(shí)際連接數(shù)與網(wǎng)絡(luò)最大可能連接數(shù)的比值。我們按照相關(guān)性強(qiáng)度(P值)0.01～0.05對(duì)網(wǎng)絡(luò)密度分析范圍設(shè)置閾值[20]。對(duì)照組和患者組各4個(gè)亞組中矩陣的相關(guān)性強(qiáng)度所對(duì)應(yīng)的相關(guān)系數(shù)閾值范圍：A1和C1組為0.22～0.29；A2和C2組為0.40～0.51；A3和C3組為0.42～0.54；A4和C4組為0.43～0.55。相關(guān)性系數(shù)的上限和下限分別對(duì)應(yīng)P為0.01和0.05的相關(guān)性強(qiáng)度。

4.二值矩陣的構(gòu)建

為了避免網(wǎng)絡(luò)屬性分析中所得到的結(jié)果中混雜有網(wǎng)絡(luò)密度不一致導(dǎo)致的影響，因此，我們采用網(wǎng)絡(luò)密度0.13作為閾值對(duì)患者-對(duì)照網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行二值化處理。這里網(wǎng)絡(luò)密度0.13是確保所有對(duì)照網(wǎng)絡(luò)為全連接的最低網(wǎng)絡(luò)密度。既往有研究表明該閾值可以?xún)?yōu)化區(qū)域間的相關(guān)性強(qiáng)度，使網(wǎng)絡(luò)囊括連接強(qiáng)度低的實(shí)際連接，從而使這個(gè)網(wǎng)絡(luò)保持生物學(xué)上的合理性[21]。

4.網(wǎng)絡(luò)屬性分析

使用基于MATLAB的網(wǎng)絡(luò)分析軟件 GRETNA v2.0.0 (https://www.nitrc.org/projects/gretna/)來(lái)計(jì)算網(wǎng)絡(luò)屬性[22]。全局屬性分析中，我們計(jì)算了5個(gè)網(wǎng)絡(luò)全局屬性指標(biāo)，包括小世界屬性(σ)、局部效率(local efficiency,Eloc)、全局效率(global efficiency,Eg)、集群系數(shù)(clustering coefficient,Cp)和特征路徑長(zhǎng)度(characteristic path length,Lp)[23]。σ是反映信息傳輸與網(wǎng)絡(luò)密度之間關(guān)系的度量；Eloc代表所給定節(jié)點(diǎn)與相鄰節(jié)點(diǎn)之間的信息傳遞效率；而Eg等于特征路徑長(zhǎng)度的倒數(shù)，反映的是網(wǎng)絡(luò)整體信息的傳遞效率；Lp是網(wǎng)絡(luò)整體最短路徑長(zhǎng)度的平均值；Cp是度量網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部隔離程度的指標(biāo)，反映網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部模塊化的程度。

節(jié)點(diǎn)中心性：網(wǎng)絡(luò)中的節(jié)點(diǎn)代表相應(yīng)的皮層區(qū)域。我們計(jì)算了節(jié)點(diǎn)中心性的兩個(gè)基本指標(biāo)——中介中心性和度中心性。中介中心性定義為通過(guò)節(jié)點(diǎn)的最短路徑的數(shù)量，它表征該節(jié)點(diǎn)對(duì)節(jié)點(diǎn)間信息交流的重要性；度中心性定義為與節(jié)點(diǎn)相連的連接數(shù)，反映進(jìn)行信息交流的能力[24]。在本項(xiàng)研究中，如果患者網(wǎng)絡(luò)某個(gè)節(jié)點(diǎn)的中介中心性或度中心性為零，而與其匹配的對(duì)照網(wǎng)絡(luò)中該節(jié)點(diǎn)的中心性為非零，則認(rèn)為該節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)了中介中心性或度中心性的損失；相應(yīng)的，在患者網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的上述屬性為非零，而在對(duì)照網(wǎng)絡(luò)中為零，則認(rèn)為該節(jié)點(diǎn)出現(xiàn)了中介中心性或度中心性的增強(qiáng)。

5.統(tǒng)計(jì)分析

配對(duì)的患者-對(duì)照各亞組之間年齡和受教育年限的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，而性別分布的比較則采用卡方檢驗(yàn)。

在本項(xiàng)研究中進(jìn)行了非參數(shù)排列檢驗(yàn)，以驗(yàn)證節(jié)點(diǎn)中心性的差異是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[25]。檢驗(yàn)過(guò)程中，首先將患者與對(duì)照的樣本混合，然后將每一個(gè)被試的皮層厚度值隨機(jī)分配到患者組或者對(duì)照組中，然后利用隨機(jī)被試建立網(wǎng)絡(luò)；最后計(jì)算隨機(jī)網(wǎng)絡(luò)每個(gè)節(jié)點(diǎn)的中心性值；重復(fù)這個(gè)過(guò)程1000次，得到網(wǎng)絡(luò)屬性的1000個(gè)隨機(jī)值，用以構(gòu)造每個(gè)網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)的隨機(jī)分布。每個(gè)隨機(jī)分布的95%閾值被用作為非零假設(shè)檢驗(yàn)的臨界值，I型錯(cuò)誤發(fā)生的概率為0.05。由于實(shí)驗(yàn)方法的特殊性，不同年齡階段的網(wǎng)絡(luò)變化是通過(guò)觀察不同年齡組變化的共性和差異來(lái)獲得的。我們用一般線(xiàn)性模型對(duì)不同年齡段的全局屬性的變化趨勢(shì)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并比較了患者組與對(duì)照組之間斜率的差異。

出于探索目的，我們提取了網(wǎng)絡(luò)中心性異常腦區(qū)的皮層厚度均值，并將其與患者整體樣本中的年齡和PANSS評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析，并用錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率(false discovery rate,FDR)<0.05進(jìn)行校正。使用Z檢驗(yàn)對(duì)患者組和對(duì)照組的相應(yīng)腦區(qū)的皮層厚度隨年齡的變化趨勢(shì)進(jìn)行比較(FDR<0.05)。

結(jié) 果

1.基本臨床資料

患者組和對(duì)照組各個(gè)亞組的基本臨床資料和組間比較結(jié)果見(jiàn)表1～2。各患者亞組與配對(duì)的對(duì)照亞組之間年齡和性別構(gòu)成的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A1與C1及A4與C4之間受教育年限的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 患者組(<35歲)與對(duì)照組(<35歲)基本臨床指標(biāo)的比較

表2 患者組(≥35歲)與對(duì)照組(≥35歲)基本臨床指標(biāo)的比較

2.網(wǎng)絡(luò)密度

在4對(duì)患者亞組與對(duì)照亞組之間，各患者亞組的網(wǎng)絡(luò)密度均高于配對(duì)的對(duì)照亞組(圖1)。為了進(jìn)一步分析患者組與對(duì)照組在閾值范圍內(nèi)網(wǎng)絡(luò)密度的差異，我們計(jì)算了各患者亞組與配對(duì)的對(duì)照亞組之間網(wǎng)絡(luò)密度的比值。A2與C2組的網(wǎng)絡(luò)密度比低于A1與C1組，而A2與C2組至A4與C4組的網(wǎng)絡(luò)密度比依次增大(圖2)。

3.網(wǎng)絡(luò)屬性

全局屬性：在各個(gè)年齡階段的患者組與對(duì)照組的全局屬性的比較中，患者組出現(xiàn)小世界屬性(P=0.049)與局部效率(P=0.033)的降低。在線(xiàn)性模型的比較中，患者組與對(duì)照組的全局屬性的測(cè)量值之間均存在截距差異，但患者組與對(duì)照組之間隨年齡階段的發(fā)展趨勢(shì)并無(wú)顯著差異(圖3)。

節(jié)點(diǎn)中心性：通過(guò)各個(gè)年齡段的患者亞組網(wǎng)絡(luò)變化的共性和差異的整合。我們觀察到各個(gè)年齡亞組均在左側(cè)楔葉、左側(cè)內(nèi)嗅皮層、左側(cè)前扣帶回尾部、右側(cè)眶額葉內(nèi)側(cè)和右側(cè)顳下回出現(xiàn)中心性損失；在此基礎(chǔ)上，患者組中隨著年齡增大(A2～A4組)，左側(cè)扣帶回峽部和右側(cè)前扣帶回尾部出現(xiàn)中介中心性的減低，且A3～A4組在左側(cè)楔前葉和右側(cè)扣帶回峽部出現(xiàn)中介中心性的減低，A4組在左側(cè)舌回和右側(cè)后扣帶回出現(xiàn)中介中心性的減低(圖4)。具有中心性損失的節(jié)點(diǎn)集中在扣帶回皮層，而且多數(shù)發(fā)生中心性損失的節(jié)點(diǎn)屬于已知的腦內(nèi)特殊功能網(wǎng)絡(luò)，即默認(rèn)網(wǎng)絡(luò) (default mode network, DMN)和突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN)。

4.異常節(jié)點(diǎn)腦區(qū)的皮層厚度相關(guān)性分析

患者組中在發(fā)生跨年齡段的節(jié)點(diǎn)中心性改變的腦區(qū)中，雙側(cè)前扣帶回尾部(左側(cè)：P=0.019；右：P=0.002)、左側(cè)楔前葉(P<0.001)、左側(cè)楔葉(P=0.008)、左側(cè)舌回(P<0.001)、右側(cè)眶額葉內(nèi)側(cè)(P<0.001)、右側(cè)顳下回(P=0.026)和右側(cè)后扣帶回(P<0.001)的皮質(zhì)厚度與年齡呈負(fù)相關(guān)；患者組中左側(cè)內(nèi)嗅皮層的皮質(zhì)厚度與年齡呈正相關(guān)(r=0.167，P=0.039)，而對(duì)照組中左側(cè)內(nèi)嗅皮層的皮質(zhì)厚度與年齡無(wú)顯著相關(guān)性(r=-0.106，P=0.190)。患者組中雙側(cè)前扣帶回尾部的皮質(zhì)厚度隨年齡的增長(zhǎng)速度顯著低于對(duì)照組(Z檢驗(yàn)：左側(cè)P=0.047；右側(cè)P=0.036)。左側(cè)內(nèi)嗅皮層的皮層厚度與PANSS評(píng)分(r=0.207，P=0.040)和陰性癥狀得分(r=0.272，P=0.010)呈正相關(guān)。PANSS陰性癥狀評(píng)分與年齡 (r=0.179，P=0.029)和病程(r=0.267，P<0.001)呈正相關(guān)，PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分與發(fā)病年齡呈正相關(guān)(r=0.225，P=0.006)。

討 論

在健康狀態(tài)下人腦網(wǎng)絡(luò)是符合小世界性的，具有較低的網(wǎng)絡(luò)密度和較高的效率[26]。在相同的閾值條件下，所有患者亞組均表現(xiàn)出較對(duì)照組更高的網(wǎng)絡(luò)密度。這表明受SCZ影響的灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)出現(xiàn)效率降低，從而增加網(wǎng)絡(luò)密度以實(shí)現(xiàn)效率與密度之間的再平衡[27]。從患者亞組A2到A4，與對(duì)照組比較均表現(xiàn)為網(wǎng)絡(luò)密度比值隨年齡增加的特點(diǎn)，體現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)惡化的觀點(diǎn)。此外，我們觀察到A1與C1組的網(wǎng)絡(luò)密度比要高于A2與C2組的網(wǎng)絡(luò)密度比，這似乎與在年齡較大階段觀察到的網(wǎng)絡(luò)惡化的特點(diǎn)相矛盾。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，人類(lèi)大腦會(huì)經(jīng)歷一個(gè)延續(xù)到20～25歲才結(jié)束的發(fā)育成熟過(guò)程[16]，在健康個(gè)體的神經(jīng)發(fā)育過(guò)程中，區(qū)域皮層厚度會(huì)隨年齡的協(xié)變并且這種協(xié)變隨年齡的軌跡具有高度的會(huì)聚性[28]。因此，A1組(16～24歲)相對(duì)于A2組較高的網(wǎng)絡(luò)密度比可能與較早期發(fā)病SCZ患者的神經(jīng)發(fā)育畸變或中斷有關(guān)，有回顧性文獻(xiàn)報(bào)道稱(chēng)這種表現(xiàn)可能與更嚴(yán)重的臨床癥狀和更差的預(yù)后相關(guān)[29]。

在全局屬性中，患者小世界屬性和局部效率的降低以及最短路徑長(zhǎng)度的增加，表明受SCZ影響的腦網(wǎng)絡(luò)整體信息交流能力下降，網(wǎng)絡(luò)局部功能的降低趨于隨機(jī)化。在線(xiàn)性模型中，我們觀察到相對(duì)于患者組全局屬性與年齡的線(xiàn)性相關(guān)軌跡，對(duì)照組的網(wǎng)絡(luò)全局屬性的變化趨勢(shì)更加貼合線(xiàn)性模型，這一方面反映了健康人群腦網(wǎng)絡(luò)的有規(guī)律的神經(jīng)發(fā)育軌跡，另一方面可能表明了SCZ患者發(fā)生畸變的神經(jīng)發(fā)育軌跡。

不同年齡階段的未治療SCZ患者中均發(fā)現(xiàn)了節(jié)點(diǎn)屬性的異常，而且具有隨年齡增長(zhǎng)而擴(kuò)大的趨勢(shì)，涉及扣帶回和內(nèi)側(cè)頂枕葉皮層?？蹘Щ仄邮沁吘壪到y(tǒng)的重要部分，發(fā)揮著整合信息的作用[30,31]，基于MRI的相關(guān)研究結(jié)果顯示涉及扣帶回皮層的解剖結(jié)構(gòu)和功能的進(jìn)展性趨勢(shì)[3,32]，但這種變化僅出現(xiàn)于首發(fā)未用藥患者或是用藥患者中。我們的發(fā)現(xiàn)拓展了在未用藥患者和不同的年齡段中對(duì)這一改變的認(rèn)識(shí)?？紤]到扣帶回與SCZ的治療反應(yīng)和預(yù)后的關(guān)系[33]，年長(zhǎng)患者組扣帶回的中心性損失范圍的擴(kuò)大可能與缺乏藥物治療導(dǎo)致的不良預(yù)后有關(guān)。舌回對(duì)于語(yǔ)義的識(shí)別與認(rèn)知至關(guān)重要，有報(bào)道稱(chēng)該區(qū)域功能與結(jié)構(gòu)的異常與交流障礙指數(shù)和整體功能評(píng)分之間存在負(fù)相關(guān)性[34]，提示該區(qū)域網(wǎng)絡(luò)異常與臨床表現(xiàn)之間的潛在相關(guān)性。值得注意的是，左側(cè)扣帶回峽部、左側(cè)楔前葉和左側(cè)舌回在解剖上相連，而從患者亞組A2至A4中相繼觀察到上述區(qū)域的節(jié)點(diǎn)中心性損失，右側(cè)前扣帶回尾部和右側(cè)后扣帶回亦有類(lèi)似表現(xiàn)。這些相連的皮質(zhì)區(qū)域的中心性損失，可能表明SCZ導(dǎo)致的大腦灰質(zhì)協(xié)變異常改變的范圍隨患者年齡的增大而擴(kuò)大。

除SCZ的網(wǎng)絡(luò)隨著年齡階段惡化的證據(jù)外，各個(gè)年齡段均在內(nèi)側(cè)眶額葉皮層，左側(cè)內(nèi)嗅皮層和左側(cè)楔葉出現(xiàn)中心性損失。內(nèi)側(cè)眶額葉的異常與SCZ患者的社交功能和工作記憶不足有關(guān)[35]，我們的發(fā)現(xiàn)在網(wǎng)絡(luò)層面提示這些網(wǎng)絡(luò)異常在SCZ中持續(xù)存在。內(nèi)嗅皮層是記憶和時(shí)空感知的樞紐[36]，負(fù)責(zé)從扣帶回至海馬和新皮層的信息傳遞。左內(nèi)嗅皮層的皮質(zhì)厚度在對(duì)照組中呈現(xiàn)出隨年齡增長(zhǎng)而變薄的趨勢(shì)，而在患者中卻呈現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增厚的趨勢(shì)，并且與PANSS評(píng)分呈正相關(guān)，這可能反映了節(jié)點(diǎn)屬性異常的解剖基礎(chǔ)及其與臨床癥狀的關(guān)系。SCZ高危新生兒的楔葉結(jié)構(gòu)異常[37]和患者及其親屬的楔葉功能降低[38]提示病前該區(qū)域存在結(jié)構(gòu)和功能的異常，而在各個(gè)年齡階段均存在的節(jié)點(diǎn)屬性的異常則提示這種異常在疾病進(jìn)程中持續(xù)存在。這些各個(gè)年齡階段共有的變化可能反映了SCZ患者神經(jīng)發(fā)育的相關(guān)屬性。

從腦內(nèi)大范圍功能網(wǎng)絡(luò)的角度來(lái)看，年長(zhǎng)患者組出現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)異常的區(qū)域中，左側(cè)扣帶回峽部、左側(cè)楔前葉和右側(cè)后扣帶回是DMN的核心區(qū)，而右前扣帶回尾部則是SN的核心區(qū)；而在各個(gè)年齡段共有的網(wǎng)絡(luò)異常中，右側(cè)眶額葉內(nèi)側(cè)和右側(cè)扣帶回峽部是DMN的核心區(qū)，而左前扣帶回尾部是SN的核心區(qū)。DMN參與處理腦內(nèi)產(chǎn)生的信息，例如為正在進(jìn)行的腦活動(dòng)和認(rèn)知過(guò)程的擴(kuò)展提取長(zhǎng)期記憶、以及大腦活躍狀態(tài)下的細(xì)節(jié)體驗(yàn)等[39]。SN被認(rèn)為在SCZ中具有神經(jīng)主導(dǎo)地位，用于檢測(cè)和整合情緒和感覺(jué)刺激以及調(diào)節(jié)DMN和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)之間的轉(zhuǎn)換，而后者控制外部認(rèn)知過(guò)程[40]；對(duì)SCZ和有高危SCZ風(fēng)險(xiǎn)的受試者進(jìn)行的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，DMN與SN的功能障礙和異?？上嗷プ饔肹41,42]，從而提出DMN和SN的功能異常交互在SCZ病程中起核心作用。在既往研究工作的基礎(chǔ)上，本研究結(jié)果表明DMN和SN的網(wǎng)絡(luò)異常在不同年齡段SCZ患者中均存在，且提示了它們從年輕到年長(zhǎng)階段呈逐漸惡化的趨勢(shì)。

這項(xiàng)研究有一定的局限性。首先，受樣本量的限制，盡管我們的年齡分組有一定依據(jù)，但仍然是比較粗糙和簡(jiǎn)單的；其次，患者組間在教育年限上存在差異，考慮到受教育年限和受教育能力低下是與精神分裂癥疾病共存的疾病特征，且教育年限與年齡的直接相關(guān)，所以未對(duì)其進(jìn)行處理，故本研究結(jié)果中可能在一定程度受到教育年限的交互作用的影響；第三，由于目前仍然缺乏足夠的信息或客觀的方法來(lái)區(qū)分SCZ的不同亞型，本研究中未測(cè)試患者的異質(zhì)性，把研究結(jié)果認(rèn)定為是SCZ這一疾病在各個(gè)年齡段存在的共有的網(wǎng)絡(luò)異常；第四，我們應(yīng)用的灰質(zhì)協(xié)變網(wǎng)絡(luò)，在每個(gè)被試組中只有一個(gè)矩陣，因此，無(wú)法對(duì)網(wǎng)絡(luò)屬性與年齡進(jìn)行相關(guān)性分析，我們將在今后的研究中應(yīng)用合適的個(gè)體網(wǎng)絡(luò)分析方法，希望能更加精確地預(yù)測(cè)SCZ患者的大腦隨時(shí)間的變化特征；最后，我們?cè)趯?duì)皮層厚度進(jìn)行分析時(shí)，同時(shí)比較二次模型與線(xiàn)性模型擬合的R2與P值，發(fā)現(xiàn)兩種模型具有相近的R2，但是線(xiàn)性模型有更顯著的P值，因此我們采用了線(xiàn)性模型。

綜上所述，本研究中通過(guò)對(duì)不同年齡段未經(jīng)治療的SCZ患者的灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)變化進(jìn)行分析，我們發(fā)現(xiàn)年長(zhǎng)的患者較年輕患者出現(xiàn)了更多的網(wǎng)絡(luò)異常，這可能表明疾病后期的網(wǎng)絡(luò)損傷程度的加重；而涉及所有年齡亞組的DMN和SN的網(wǎng)絡(luò)拓?fù)洚惓？赡苁遣煌挲g階段SCZ患者的共同呈現(xiàn)的疾病特征。本研究結(jié)果提示在SCZ發(fā)展過(guò)程中神經(jīng)發(fā)育學(xué)說(shuō)和神經(jīng)退行性學(xué)說(shuō)均存在的可能。為了更準(zhǔn)確且全面地研究SCZ的發(fā)展，需要使用可靠的個(gè)體灰質(zhì)網(wǎng)絡(luò)特征提取方法和多模態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行深入研究。