吳迪，楊勤軍，李澤庚，張星星，童佳兵，高雅婷，張璐

基于文獻的中醫(yī)治療兒童哮喘緩解期用藥規(guī)律分析

吳迪1，楊勤軍1，李澤庚1，2，3，張星星2，3，童佳兵2，3，高雅婷1，張璐1

1.安徽中醫(yī)藥大學，安徽 合肥 230038；2.安徽省中醫(yī)藥科學院中醫(yī)呼吸病防治研究所，安徽 合肥 230031；3.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031

探討中醫(yī)治療兒童哮喘緩解期的用藥和組方規(guī)律。檢索中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）1988－2018年中醫(yī)藥治療兒童哮喘緩解期文獻，篩選文獻錄入數據庫，采用Excel2010、SPSS22.0軟件統(tǒng)計藥物頻數、系統(tǒng)聚類分析及因子分析。共納入文獻216篇，涉及中藥193味。藥物使用頻次2142次，使用頻率較高的藥物為黃芪、茯苓、白術、甘草、陳皮。常用藥物功效分類為補虛藥、解表藥、化痰藥、止咳平喘藥、利水滲濕藥，歸肺、脾、腎經，藥味甘、苦、辛，藥性溫、平、寒。聚類分析挖掘出核心組方5組，為黃芪、白術、防風、法半夏、茯苓等組合加減。因子分析提取出公因子15個，累計貢獻率67.343%。中醫(yī)藥治療兒童哮喘緩解期以扶正固本為主要治則，多從肺、脾、腎入手，補肺健脾益腎配合行氣、化痰、活血和斂肺等藥物進行治療。

兒童哮喘；緩解期；中醫(yī)藥；數據挖掘；用藥規(guī)律

支氣管哮喘以反復發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶，甚則不能平臥為主要表現[1]。流行病學調查顯示，兒童哮喘患病率逐年上升，14歲以下兒童患病率為3.47%[2-3]。目前，西醫(yī)治療以糖皮質激素及β2受體激動劑等為主，雖能緩解哮喘癥狀，控制急性發(fā)作，但不良反應較多，氣道損傷嚴重，肺功能較低，遷延不愈，影響患兒生長發(fā)育[4]。中醫(yī)將本病分為發(fā)作期和緩解期，根據“本虛標實”本質，治療宜遵循朱丹溪“發(fā)時以攻邪氣為急，未發(fā)以扶正氣為主”的治則。兒童肺常不足、脾常不足、腎常虛，小兒肺、脾、腎三臟虛弱是導致哮喘遷延不愈的重要原因。因此，重視哮喘緩解期防治有利于提高其生存質量。本研究對中醫(yī)治療兒童哮喘緩解期的用藥規(guī)律和處方特點進行總結，以指導兒童哮喘緩解期的臨證選方用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索方法

以“支氣管哮喘”“哮喘”“哮病”“喘證”“兒童”“小兒”“緩解期”“中醫(yī)”“中藥”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)”為檢索詞，檢索1988－2018年中國知識資源總庫（CNKI）、中國學術期刊數據庫（萬方數據）、中文科技期刊數據庫（維普網）、中國生物醫(yī)學文獻數據庫（CBM）中醫(yī)藥治療兒童哮喘緩解期文獻，人工檢索會議資料、論文集和名老中醫(yī)經驗集。所有文獻導入Endnote X7軟件進行文獻管理。檢索日期2019年5月18日。

1.2 納入標準

①運用中醫(yī)藥治療兒童哮喘緩解期的臨床研究或驗案研究；②文獻明確提及患者為兒童哮喘緩解期且無其他兼證；③文獻中明確提及具體的方藥組成；④療效確切的研究；⑤僅采用中藥湯劑內服。

1.3 排除標準

①疾病診斷不明確；②以中成藥、膏方、離子導入、穴位敷貼或針灸等非口服中藥研究；③無藥物組成或方藥組成不完整；④動物實驗類、文獻綜述等非臨床研究；⑤治療無明顯療效（有效率＜30%、臨床證候積分改善不明顯）的研究。

1.4 文獻篩選與數據提取

共檢索出文獻743篇，采用Endnote X7去重后為426篇，2名研究員根據納入及排除標準分別獨立進行文獻篩選，最終納入文獻216篇。將216首方劑藥物組成錄入Microsoft Excel 2016，建立兒童哮喘方藥數據庫。雙人交叉核對，以確保數據準確完整。

1.5 數據規(guī)范化

參照《中華人民共和國藥典》[5]、《中藥學》[6]，對中藥名稱進行規(guī)范化處理。如“烏賊骨”規(guī)范為“海螵蛸”，“山茱萸”規(guī)范為“山萸肉”，“蟬衣”規(guī)范為“蟬蛻”。參照《中藥學》[6]歸納藥物性味、歸經及功效分類。

1.6 數據分析

對藥物使用頻數、性味歸經、功效進行統(tǒng)計。采用SPSS22.0統(tǒng)計軟件對中藥進行系統(tǒng)聚類和主成分因子分析。

2 結果

2.1 頻數分析

2.1.1 單味藥物頻數分析

216首方劑涉及193味中藥，累計使用2142次。單味藥物使用頻次≥14的中藥有39味，共1541次。使用頻率最高的前5味中藥分別是黃芪（113次，52.31%）、茯苓（107次，49.54%）、白術（97次，44.91%）、甘草（96次，44.44%）和陳皮（89次，41.20%）。詳見表1。

表1 216首兒童哮喘緩解期方藥單味藥情況（頻次≥14）

序號藥名頻次頻率/% 序號藥名頻次頻率/% 1黃芪11352.31 21山萸肉2712.50 2茯苓10749.54 22炙甘草2511.57 3白術9744.91 23紫河車2511.57 4甘草9644.44 24款冬花2411.11 5陳皮8941.20 25桃仁2411.11 6法半夏7333.80 26黃芩2210.19 7五味子6731.02 27麥冬2210.19 8防風5826.85 28白芍219.72 9苦杏仁5425.00 29川貝母209.26 10山藥5123.61 30人參209.26 11麻黃5023.15 31淫羊藿209.26 12黨參4621.30 32南沙參198.80 13地龍3717.13 33百部188.33 14太子參3516.20 34僵蠶188.33 15補骨脂3315.28 35蟬蛻177.87 16當歸3214.81 36核桃仁167.41 17熟地黃3214.81 37萊菔子167.41 18紫蘇子3214.81 38紫菀167.41 19丹參2812.96 39桂枝146.48 20桔梗2712.50

2.1.2 藥物性味功效和歸經統(tǒng)計

將216篇文獻涉及的193味中藥進行功效和歸經統(tǒng)計。結果顯示，193味中藥涵蓋19種功效分類，使用頻數較高的前5類依次為補虛藥（825次，38.52%）、解表藥（198次，9.24%）、化痰藥（190次，8.87%）、止咳平喘藥（185次，8.64%）、利水滲濕藥（135次，6.30%），前10類詳見表2。

歸經統(tǒng)計顯示，193味中藥分屬12種歸經，其中肺經（1489次，69.51%）、脾經（1195次，55.79%）、腎經（619次，28.90%）頻次最高，詳見表3。

中藥性味統(tǒng)計表明，藥味以甘味（1301次，60.74%）、苦味（815次，38.05%）、辛味（742次，34.64%）使用最多，見表4；藥性以溫（1061次，49.53%）、平（586次，27.36%）、寒（423次，19.75%）最為常見，見表5。

表2 216首兒童哮喘緩解期方劑藥物功效分類

類別頻次頻率/%種類代表藥物 補虛藥82538.52 44黃芪、白術、甘草、山藥、黨參 解表藥1989.24 18防風、麻黃、蟬蛻、桂枝、辛夷 化痰藥1908.87 20法半夏、桔梗、川貝母、前胡、海蛤殼 止咳平喘藥1858.64 10苦杏仁、紫蘇子、款冬花、百部、紫菀 利水滲濕藥1356.30 6茯苓、澤瀉、薏苡仁、虎杖、車前子 收澀藥1165.42 11五味子、山萸肉、烏梅、蓮子、訶子 理氣藥1155.37 8陳皮、化橘紅、枳殼、沉香、木香 清熱藥1145.32 32黃芩、牡丹皮、生地黃、石膏、射干 活血化瘀藥 753.50 8丹參、桃仁、莪術、川芎、牛膝 平肝熄風藥 733.41 5地龍、僵蠶、牡蠣、鉤藤、蜈蚣

表3 216首兒童哮喘緩解期方藥歸經分布

歸經頻次頻率/% 歸經頻次頻率/% 肺148969.51 膀胱2079.66 脾119555.79 大腸1818.45 腎 61928.90 膽 602.80 胃 58927.50 小腸 371.73 心 58827.45 心包 100.47 肝 54625.49 三焦 30.14

表4 216首兒童哮喘緩解期方藥藥味分布

藥味頻次頻率/% 甘130160.74 苦 81538.05 辛 74234.64 酸 157 7.33 咸 126 5.88 澀 77 3.59

表5 216首兒童哮喘緩解期方藥藥性分布

藥性頻次頻率/% 溫106149.53 平 58627.36 寒 42319.75 涼 35 1.63 熱 34 1.59

2.2 系統(tǒng)聚類分析

運用SPSS22.0統(tǒng)計軟件中二分類變量資料Ochiai算法對高頻中藥（頻次≥14）進行系統(tǒng)聚類分析，生成聚類樹狀圖，見圖1。結合“距離”及相關中醫(yī)理論，經過分析得出藥物組合5組（見表6），可以較全面顯示中醫(yī)治療兒童哮喘緩解期的核心藥物組合。

圖1 中醫(yī)治療兒童哮喘緩解期高頻藥物聚類分析樹狀圖

表6 中醫(yī)治療兒童哮喘緩解期核心藥物聚類分析

聚類核心方藥主要功效 C1黃芪、防風、白術、太子參、陳皮、法半夏、茯苓、黨參、甘草、人參健脾益肺、燥濕化痰 C2五味子、山藥、熟地黃、山萸肉、麥冬、補骨脂、核桃仁、紫河車、淫羊藿補脾益腎、納氣平喘 C3川貝母、南沙參、桂枝、白芍、當歸養(yǎng)陰潤肺、調和營衛(wèi) C4紫蘇子、萊菔子、丹參、桃仁、桔梗降氣化痰、活血化瘀平喘 C5百部、紫菀、款冬花、蟬蛻、僵蠶、地龍、黃芩、麻黃、苦杏仁疏風宣肺、止咳化痰、解痙平喘

2.3 因子分析

對高頻藥物使用SPSS22.0統(tǒng)計軟件進行因子分析，結果顯示KMO檢驗值為0.557，Bartlett球形檢驗2＝2053.191（自由度為741），＝0.000，說明數據可行因子分析。采用主成分分析法，進行方差最大化旋轉，得出初始特征值＞1的公因子15個，累計貢獻率67.343%，公因子藥物及負荷量見表7。經Kaiser標準化全體旋轉法得到因子成分矩陣圖，見圖2。

表7 中醫(yī)治療兒童哮喘緩解期高頻藥物因子分析

公因子藥物（因子負荷量）功效 F1 苦杏仁（0.780），麻黃（0.830），黃芩（0.556），蟬蛻（0.321）清熱宣肺平喘 F2 黃芪（0.762），白術（0.613），防風（0.768）健脾固表 F3 茯苓（0.551），陳皮（0.750），法半夏（0.794）健脾利濕，燥濕化痰 F4 山藥（0.699），山萸肉（0.788），款冬花（0.400）補肺健脾益腎，止咳化痰 F5 紫河車（0.747），核桃仁（0.726），紫菀（0.420）溫補肺腎，化痰定喘 F6 補骨脂（0.554），麥冬（0.810）補腎納氣，潤肺平喘 F7 丹參（0.568），桃仁（0.799）活血化瘀，止咳平喘 F8 五味子（0.484），熟地黃（0.435），桔梗（0.554），淫羊藿（0.708）補腎斂肺祛痰 F9 當歸（0.755）補血活血，潤腸通便 F10 甘草（0.725），炙甘草（0.730）補脾祛痰止咳 F11 地龍（0.496），僵蠶（0.833）祛風通絡，化痰平喘 F12 川貝母（0.646），南沙參（0.696）養(yǎng)陰潤肺化痰 F13 紫蘇子（0.492），人參（0.472），百部（0.318），萊菔子（0.743）補脾益肺，降氣化痰 F14 黨參（0.386），太子參（0.818）補脾肺氣，生津潤肺 F15 白芍（0.496），桂枝（0.841）溫肺平喘，調和營衛(wèi)

圖2 兒童哮喘緩解期高頻藥物因子分析成分圖

3 討論

通過分析近30年中醫(yī)藥治療兒童哮喘緩解期的方藥可見，臟腑虛衰是哮病緩解期的核心病機。外邪引動內伏之痰是哮病發(fā)生的主要誘因，其病理因素以痰為主。痰的產生主要由于肺不能通調水道、布散津液，脾不能運化水濕，氣血生化之源失司，腎失開闔，不能氣化水液，而致津液凝聚成痰。小兒肺臟嬌嫩，脾常不足，腎常虛，若三臟功能失調，津液代謝失常，致痰飲內生。本虛標實是本病關鍵，本虛即肺脾腎俱虛，標實即痰伏，二者互為因果，三臟愈虛則痰飲愈甚，痰飲愈伏則三臟愈虛。因此，治療兒童哮喘緩解期當以肺脾腎三臟為主，補養(yǎng)患兒先后天之本，佐以化痰平喘，從而使緩解期得到根本性治療。

本研究中193味中藥以補虛藥、解表藥、化痰藥、止咳平喘藥和利水滲濕藥使用次數最多。其中補虛藥中以補氣藥為主，黃芪、白術、甘草、山藥、黨參補肺健脾、益氣化痰。黃芪為補益健脾之要藥，緩解期主要病位在肺脾腎。白術功擅健脾益氣、燥濕利水，相關研究表明，白術粗糖組分和石油醚組分可調節(jié)大鼠脾虛水濕內停的狀況，揮發(fā)油組分可燥濕利水[7]。甘草味甘、性平，主入心、肺、脾、胃經，可補脾益氣、祛痰止咳，并調和諸藥，隨證配伍以增強療效，故使用頻次較高[8]。針對標實，配伍解表藥如防風、麻黃、蟬蛻、桂枝等，可增強宣肺平喘、益氣固衛(wèi)，防止外邪乘虛而入。緩解期患兒仍有喘息、咳痰，哮喘夙根即痰飲，配伍使用止咳平喘化痰藥，可化痰飲而止咳喘。脾虛失運則痰飲內生，痰濕困脾又致津液代謝障礙，痰濁內伏，故使用利水滲濕藥以健脾滲濕杜絕生痰之源，利水消腫以助化痰之力。

本研究顯示，中醫(yī)藥治療兒童哮喘緩解期，用藥以溫性最多，其次是平性和寒性。針對其以痰為主的病理因素，《金匱要略》提出“病痰飲者，當以溫藥和之”的治痰飲大法，溫藥能補、能和、能緩，補益脾腎之陽氣?！氨咎摗蹦似⒛I之陽不化氣，溫性藥物可溫陽化飲，使內伏之夙痰咳出。藥味頻次最多為甘味，其次為苦味、辛味，甘補和緩，補益和中?？嘈乖飯裕餄窕?，泄降氣逆。辛散行，發(fā)散行氣。辛甘合用，既能助宣肺散寒，又能守中以防辛散太過。哮喘屬中醫(yī)肺系疾病，故用藥大多歸肺經，其次歸脾經和腎經。肺屬金，脾屬土，腎屬水，五行上為母子相生關系，肺失宣降，母病及子，而致脾失健運，氣血生化失源，腎失開闔，氣化失常，以致肺之通調水道障礙，三臟虛衰，津液不布，遂生痰飲。補虛藥之黃芪、白術、甘草、山藥等均歸屬肺脾腎三臟，因此，緩解期用藥應扶正固本，重視肺脾腎臟器的調補。

系統(tǒng)聚類分析得到5個核心藥物組合。C1中含有黃芪、防風、白術、太子參、陳皮、法半夏、茯苓、黨參、甘草、人參，為玉屏風散合六君子湯加減，可發(fā)揮健脾益肺、燥濕化痰之功。研究表明，玉屏風散合六君子湯可發(fā)揮潤肺止咳、宣肺利痰、抵抗外邪、扶助正氣的功效，且其有效成分能改善氣道炎癥，緩解氣道重塑，增強機體免疫力[9]。C2藥組可補脾益腎、納氣平喘。補骨脂、核桃仁、紫河車等補陽之品補腎益精、益氣養(yǎng)血，五味子、山萸肉為收斂固澀之藥，《神農本草經》有五味子“主益氣，咳逆上氣，勞傷羸瘦，補不足，強陰，益男子精”，《藥性論》有山萸肉“止月水不定，補腎氣，興陽道，添精髓，療耳鳴，止老人尿不節(jié)”，二者合用既能納氣平喘，又能增強補益肺腎的效果[10]。C3中川貝母苦寒清潤，南沙參甘潤微寒，二者均能清肺熱、潤肺燥。緩解期肺脾氣虛，中焦運化水谷精微功能失常，剽悍滑疾之衛(wèi)氣生成障礙，營衛(wèi)失和，機體防御能力下降，易導致疾病反復發(fā)作，肺功能惡化。因此配伍桂枝、白芍可調和營衛(wèi)，增強機體抗邪能力[11]。C4以止咳化痰平喘藥配伍活血化瘀藥，根據久病入絡、久病成瘀病機，兒童哮喘緩解期常痰瘀互結、肺絡阻滯，配伍桃仁、紅花可理氣化痰、活血化瘀，正如《丹溪心法》云：“善治痰者，不治痰而治氣，氣順則一身之津液亦隨氣而順矣?！敝T藥合用以除氣機阻滯之患，使痰飲化而血自行。C5組成為止咳平喘化痰藥、平肝熄風藥和解表藥，小兒肝常有余，肝氣上逆犯肺，地龍、僵蠶二者一降一升，升降協(xié)調，合黃芩可清熱熄風通絡，配伍百部、紫菀、款冬花等增強通絡平喘之力，且蟲類藥物善走竄，功擅通肺絡而搜剔“伏痰”。

因子分析從39味高頻藥物中提取出15個公因子，體現出補肺納腎、健脾利濕、止咳平喘、理氣化痰、活血化瘀的治法。F1組成麻黃、苦杏仁宣肺平喘，配伍黃芩、蟬蛻可助清熱熄風通絡之力。F2＋F3與C1組合相似，均為玉屏風散合六君子湯加減，基于培土生金理論，補脾益肺，使燥濕化痰、消癰排膿、行氣寬胸，則脾土得養(yǎng)、中洲得運、咳喘自平。F4＋F5＋F6組成與C2組成大致相同，諸藥配伍，共奏補肺益腎，平喘化痰之功。F12＋F15與C3配伍相似，營衛(wèi)失和，抵抗外邪之力減弱，桂枝、白芍有滋陰和陽，調和營衛(wèi)之效，配伍川貝母、南沙參以消痰潤肺。F7和F9為丹參、桃仁和當歸，既補血養(yǎng)血，又活血祛瘀。F8含收澀藥五味子，補虛藥熟地黃、淫羊藿，共助酸收補腎之功，提高機體免疫力。F10為相同藥物不同炮制方法，功效作用基本相似，增強補脾益氣、祛痰止咳之效，調和諸藥。F11配合F13可疏風宣肺平喘，降氣化痰通絡。F14為補氣藥，黨參補脾肺氣，太子參補氣健脾，亦能生津潤肺，為補氣藥中清補之品。二者均為補脾益氣之要藥。

本研究歸納中醫(yī)藥治療兒童哮喘緩解期研究文獻，初步分析了中醫(yī)用藥治療兒童哮喘緩解期用藥規(guī)律。結果表明，治療以固本培元為主要原則，多從肺、脾、腎入手，采用補肺健脾益腎，同時注重使用行氣、化痰、活血和斂肺等以解除病理產物，虛實并治。

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Analysis on Medication Laws of TCM in Treatment of Remission Period of Asthma in Children Based on Literature

WU Di1, YANG Qinjun1, LI Zegeng1,2,3, ZHANG Xingxing2,3, TONG Jiabing2,3, GAO Yating1, ZHANG Lu1

To explore the medication and prescription laws of TCM in the remission period of childhood asthma.Literature about remission period of childhood asthma was retrieved from CNKI, Wanfang Data, VIP and CBM from 1988 to 2018. Literature was screened and entered into the database. Excel 2010 and SPSS 22.0 software were used to conduct frequency statistics, system clustering analysis and factor analysis.Totally 216 articles were included, involving 193 kinds of Chinese materia medica. The total frequency of medicine was 2142. The most frequently used medicines were Astragali Radix, Poria, Astractylodis Macrocephalae Rhizoma, Glycyrrhizae Radix et Rhizoma, and Citri Reticulatae Pericarpium. The commonly used medicines were tonifying deficiency medicine, medicine for relieving exterior syndromes, antiphlegm medicine, antitussive and antiasthmatic medicine, and diuresis medicine, belonging to lung, spleen and kidney meridians. The tastes were sweet, bitter, spicy, and the properties were warm, neutral, and cold. Cluster analysis dug out 5 core groups: modified combinations of Astragali Radix, Astractylodis Macrocephalae Rhizoma, Saposhnikoviae Radix, Pinelliae Rhizoma, and Poria. Factor analysis revealed a total of 15 common factors, with a cumulative contribution rate of 67.343%.In the remission period of asthma in children, TCM mainly supports the healthy energy, invigorating lung, spleen and kidney. To invigorate lung, spleen and kidney should be combined with drugs for promoting qi, resolving phlegm, promoting blood circulation, and restraining the lung.

childhood asthma; remission period; TCM; data mining; medication laws

R2-05；R272.956.225

A

1005-5304(2020)12-0091-05

10.19879/j.cnki.1005-5304.201906388

國家重大疑難疾病臨床防治中心-中醫(yī)藥重大疑難疾病能力建設項目（支氣管哮喘）（2014年）；國家自然科學基金（81874431）；國家中醫(yī)藥管理局內科氣虛病證重點研究室（2009年）；安徽省教育廳中醫(yī)藥防治肺系重大疾病重點實驗室（2019年）

李澤庚，E-mail：Li6609@126.com

（2019-06-26）

（2019-09-29；編輯：季巍?。?/p>