張 皓 殷 俊 廖本仁

上海試四赫維化工有限公司 （上海 200940）

三氟苯嘧啶是一種新型介離子類或兩性離子類殺蟲劑，與多數(shù)激活煙堿乙酰膽堿受體來作用的農(nóng)藥不同，它是同類型中唯一一種通過抑制該受體發(fā)揮作用的化合物[1]。它與組內(nèi)（包括新煙堿類殺蟲劑在內(nèi)）及組外的其他殺蟲劑無交互抗性，對(duì)傳粉昆蟲無不利影響，環(huán)境友好，市場(chǎng)增長(zhǎng)潛力大[2]。文獻(xiàn)報(bào)道了多種合成三氟苯嘧啶的途徑，但都難以繞開關(guān)鍵中間體5-醛基嘧啶[3-5]。5-醛基嘧啶常見的合成方法有5 種，其中4 種方法以5-溴嘧啶為主要原料，與N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、氯甲酸乙酯或甲酸乙酯等反應(yīng)；另1 種方法以醋酸甲脒、Vinamidinium鹽為原料，反應(yīng)條件苛刻。

文獻(xiàn)[6]利用丙二酸與Vilsmeier 試劑反應(yīng)后加入高氯酸鈉制得Vinamidinium 鹽，再與醋酸甲脒作用得到5-醛基嘧啶，總收率約為55%。Coleman P J等[7]將5-溴嘧啶溶解在四氫呋喃（THF）中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下控制溫度為-100 ℃，先后滴入正丁基鋰、甲酸乙酯反應(yīng)，收率為52%；Rho T[8]采用此法，收率可達(dá) 59%。Roppe[9]和 Ripka[10]以 DMF 替代甲酸乙酯，反應(yīng)溫度分別為-100，-78 ℃，操作方法類似文獻(xiàn)[8]，-100 ℃下反應(yīng)收率為29%，-78 ℃下反應(yīng)收率僅為3%。

通過分析文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，以上幾種方法合成5-醛基嘧啶的收率最高僅59%。另外，Vinamidinium 鹽為原料，存在強(qiáng)腐蝕性試劑三氯氧磷的使用問題，原子經(jīng)濟(jì)性差；5-溴嘧啶為原料，在工業(yè)放大過程中，需考慮易燃原料丁基鋰的安全使用、超低溫的實(shí)現(xiàn)與控制等問題。針對(duì)以上問題，本課題提出以5-溴嘧啶為原料，使用微通道反應(yīng)器來實(shí)現(xiàn)5-醛基嘧啶的連續(xù)化合成，反應(yīng)方程式如式（1）、式（2）所示。與傳統(tǒng)反應(yīng)器相比，微通道反應(yīng)器內(nèi)部結(jié)構(gòu)尺寸達(dá)微米級(jí)，比表面積是其20 倍以上[11]。極高的比表面積和富有規(guī)律的層流特征，使得微通道反應(yīng)器具備高傳質(zhì)、傳熱效果，可實(shí)現(xiàn)對(duì)熱量、濃度分布和各物料停留時(shí)間分別精確控制的優(yōu)點(diǎn)。近年來，隨著微化工技術(shù)的不斷發(fā)展，微通道反應(yīng)器被越來越多地應(yīng)用于選擇性低、溫度精確度高、放熱劇烈、產(chǎn)物不穩(wěn)定、危險(xiǎn)程度高等有機(jī)合成中[12]。本實(shí)驗(yàn)考察了正丁基鋰用量、反應(yīng)溫度、停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響以及淬滅劑用量和淬滅時(shí)間對(duì)產(chǎn)物的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)原料與儀器

正丁基鋰、2.5 mol/L 正己烷溶液、正己烷（w=98%），上海阿拉丁生化科技股份有限公司；5-溴嘧啶（w=97%）、甲酸乙酯（w=98%）、四氫呋喃（w=99%）、3 鹽酸（w=26%～38%）、氯化銨（w=99.5%），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

GC7890A 氣相色譜儀，安捷倫科技公司；微通道反應(yīng)器，主反應(yīng)芯片為容積8 mL 的多級(jí)心型串聯(lián)芯片；SPH1020 柱塞泵，上海三為科學(xué)儀器有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

微反應(yīng)器裝置如圖1 所示。該反應(yīng)器主要分為原料預(yù)冷段、混合段、反應(yīng)段，共由7～10 塊玻璃芯片組成。其中：5-溴嘧啶、正丁基鋰、甲酸乙酯進(jìn)料口分別配置了預(yù)冷段，采用U 型構(gòu)造芯片；混合段采用簡(jiǎn)單Y 型芯片；反應(yīng)段分為前后兩段，采用單塊8 mL 的多級(jí)心型構(gòu)造串聯(lián)芯片，芯片共5 塊，依據(jù)實(shí)際需要可自由調(diào)節(jié)數(shù)量。

反應(yīng)前，調(diào)節(jié)好制冷系統(tǒng)溫度（-100～0 ℃），降至要求溫度并穩(wěn)定后，設(shè)置好進(jìn)料流速。將配制好的0.3 mol/L 的5-溴嘧啶四氫呋喃溶液和2.5 mol/L 的正丁基鋰正己烷溶液由兩臺(tái)柱塞泵分別泵入各自預(yù)冷段，在第一混合段充分混合后，進(jìn)入前反應(yīng)段發(fā)生溴鋰交換反應(yīng)，同時(shí)監(jiān)測(cè)前反應(yīng)段進(jìn)出口溫度。充分反應(yīng)后，與已經(jīng)預(yù)冷好的1.25 mol/L 甲酸乙酯四氫呋喃溶液同時(shí)進(jìn)入第二混合段，充分混合后進(jìn)入后反應(yīng)段，監(jiān)測(cè)反應(yīng)出口溫度，反應(yīng)結(jié)束混合液立即進(jìn)入低溫淬滅接收瓶。淬滅后的反應(yīng)液經(jīng)減壓脫除溶劑后，加入一定量的乙酸乙酯、水，洗滌后分層，將有機(jī)相減壓蒸干，即得5-醛基嘧啶粗品，分析含量并計(jì)算收率。精制得到白色固體，1H-NMR（300 MHz，CDCl3）結(jié)果顯示，δ=10.08（s，1H），δ=9.43（s，1H），δ=9.21（s，2H），為目標(biāo)產(chǎn)物。

圖1 微反應(yīng)器連續(xù)合成裝置

2 結(jié)果與討論

2.1 正丁基鋰用量對(duì)反應(yīng)的影響

5-溴嘧啶合成5-醛基嘧啶的關(guān)鍵在于使用正丁基鋰進(jìn)行拔溴，形成鹵鋰交換的中間體，正丁基鋰量不足，容易造成反應(yīng)不徹底，但也并非越多越好。在-100 ℃下，溴鋰交換停留時(shí)間為60 s，第二段停留時(shí)間在 40 s 以上，以 n（5-溴嘧啶）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.06，分別考察了 n（正丁基鋰）∶n（5-溴嘧啶）為 1∶1，1.03∶1.00，1.06∶1.00，1.10∶1.00 和1.20∶1.00 對(duì)反應(yīng)的影響，所得結(jié)果如圖2 所示。

圖2 正丁基鋰用量對(duì)反應(yīng)的影響

從圖2 可以看出，正丁基鋰和5-溴嘧啶的物質(zhì)的量比為1∶1 時(shí)，原料轉(zhuǎn)化率只有97.6%，當(dāng)二者物質(zhì)的量比大于等于1.03 后，原料轉(zhuǎn)化率均在98.5%以上。另外，從收率曲線可以看出：當(dāng)二者物質(zhì)的量比小于1.06 時(shí)，隨著正丁基鋰量的加大，收率逐漸提高；當(dāng)二者物質(zhì)的量比大于1.06 后，隨著正丁基鋰量的加大，收率卻開始下降。分析認(rèn)為：正丁基鋰量不足，會(huì)造成部分5-溴嘧啶拔溴不徹底，造成轉(zhuǎn)化率偏低以及最終的收率偏低；正丁基鋰量過高，形成的活性中間體進(jìn)一步和丁基鋰反應(yīng)，會(huì)形成含丁基的副產(chǎn)物，另外容易造成丁基鋰拔氫形成聯(lián)嘧啶。又因物質(zhì)的量比為1.03 和1.06 時(shí)二者收率相差不大，所以選擇n（5-溴嘧啶）∶n（正丁基鋰）=1.00∶1.03 作為最佳反應(yīng)配比。

2.2 停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

利用傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器進(jìn)行該反應(yīng)時(shí)，將正丁基鋰滴入5-溴嘧啶的四氫呋喃溶液中，攪拌一段時(shí)間后，再滴入甲酸乙酯，攪拌混合、反應(yīng)。受反應(yīng)器和反應(yīng)特性限制，必須有足夠長(zhǎng)的滴加時(shí)間保證及時(shí)移除反應(yīng)熱量和反應(yīng)時(shí)間保證物料充分反應(yīng)，結(jié)束后整體出料。微通道反應(yīng)器則能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物濃度沿流動(dòng)方向呈遞增趨勢(shì)，無返混現(xiàn)象。原料先反應(yīng)先出料，理論上只要軸向某一點(diǎn)上反應(yīng)達(dá)到原料無殘留或者原料殘留、雜質(zhì)均在可接受范圍內(nèi)，即可以及時(shí)出料。因此，可以通過調(diào)節(jié)進(jìn)料流速控制停留時(shí)間，來控制反應(yīng)的進(jìn)行。其中，第二段停留時(shí)間控制40 s 以上甲酸乙酯基本無殘留，40～65 s 反應(yīng)差別不大，因此實(shí)驗(yàn)未重點(diǎn)考察該段停留時(shí)間。以反應(yīng)溫度為 -100 ℃，n（5-溴嘧啶）∶n（正丁基鋰）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.03∶1.06，搭配心型芯片控制第二段停留時(shí)間在40.8～65.0 s，考察了第一段溴鋰交換停留時(shí)間為 20，30，40，50，60 及 80 s 對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖3 所示。

由圖3 可以看出：當(dāng)溴鋰交換停留時(shí)間小于50 s 時(shí)，隨著反應(yīng)停留時(shí)間的延長(zhǎng)，反應(yīng)收率逐漸上升，50 s 時(shí)收率達(dá)69.4%；當(dāng)停留時(shí)間超過50 s 后，反應(yīng)收率逐漸下降；隨著停留時(shí)間的延長(zhǎng)，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率越來越高，即使停留時(shí)間只有20 s，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率也能達(dá)到98%以上。因此，溴鋰交換停留時(shí)間大于50 s 對(duì)反應(yīng)最為有利。

2.3 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)的影響

圖3 收率、轉(zhuǎn)化率與停留時(shí)間的關(guān)系

正丁基的反應(yīng)活性隨著溫度的升高不斷增大，容易造成反應(yīng)過程太劇烈以及副反應(yīng)增多。選擇5-溴嘧啶流速8.544 mL/min、正丁基鋰流速1.056 mL/min、甲酸乙酯流速2.174 mL/min 條件下，溴鋰交換停留時(shí)間為50 s，第二段停留時(shí)間為40.8 s，在-100～-10 ℃間考察溫度對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果如圖4所示。

圖4 收率、轉(zhuǎn)化率與溫度的關(guān)系

從圖4 可以看出：隨著溫度的降低，反應(yīng)收率逐漸提高，在-100 ℃時(shí)收率最高，當(dāng)溫度低于-55 ℃后，隨溫度降低收率提升幅度趨緩；隨著溫度的降低，反應(yīng)轉(zhuǎn)化率略微降低，但基本保持在99%以上。原因主要是：溫度高，正丁基鋰活性大，體系中存在更多的自由基，嘧啶環(huán)上4 號(hào)位容易被鋰化，生成鋰鹽中間體，導(dǎo)致反應(yīng)收率下降。綜合考慮能耗、反應(yīng)收率，選擇-62 ℃作為較佳的反應(yīng)溫度，此時(shí)收率達(dá)61.5%。

2.4 淬滅劑的量和淬滅時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響

反應(yīng)過程中正丁基鋰過量，體系中一直存在活性自由基，反應(yīng)液出芯片后外界溫度急劇上升，會(huì)導(dǎo)致部分產(chǎn)物進(jìn)一步反應(yīng)，降低反應(yīng)收率。因此，反應(yīng)液出芯片后及時(shí)進(jìn)行淬滅對(duì)反應(yīng)尤為關(guān)鍵。前期反應(yīng)過程中選擇鹽酸/ 四氫呋喃的混合溶液為淬滅劑，分析數(shù)據(jù)時(shí)發(fā)現(xiàn)原料轉(zhuǎn)化率基本在98%以上，目標(biāo)產(chǎn)物收率低、選擇性差，原料或產(chǎn)物會(huì)與鹽酸發(fā)生反應(yīng)生成氯嘧啶。后采用氯化銨飽和溶液為淬滅劑，發(fā)現(xiàn)氯嘧啶峰消失，且產(chǎn)物的峰面積得以提高。因此，采取氯化銨飽和溶液淬滅的方法，考察了淬滅劑的用量（淬滅劑用量為0.3 mol/L 5-溴嘧啶體積的倍數(shù)）和淬滅時(shí)間對(duì)收率的影響，結(jié)果如圖5，圖6所示。

圖5 淬滅劑用量（5-溴嘧啶體積的倍數(shù)）與收率的關(guān)系

從圖5 可以看出，隨著淬滅劑量的加大，淬滅后得到的收率越來越高；當(dāng)淬滅劑用量超過5-溴嘧啶體積的4 倍后，繼續(xù)加大淬滅劑的量收率基本保持不變。說明4 倍體積量的淬滅劑處理后收率已達(dá)到反應(yīng)的真實(shí)收率，低于4 倍量會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)物分解或副反應(yīng)的發(fā)生。因此選擇4 倍用量作為最佳淬滅劑用量。

圖6 淬滅攪拌時(shí)間與收率的關(guān)系

從圖6 可以看出，隨著淬滅攪拌時(shí)間的延長(zhǎng)，收率呈緩慢下降趨勢(shì)。因此淬滅攪拌時(shí)間不宜過長(zhǎng)，最佳時(shí)間為10 min。

3 結(jié)論

以微反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)了5-醛基嘧啶的連續(xù)化合成，通過優(yōu)化表明：0.3 mol/L 的5-溴嘧啶四氫呋喃溶液，2.5 mol/L 的正丁基鋰正己烷溶液，1.25 mol/L甲酸乙酯四氫呋喃溶液按n（5-溴嘧啶）∶n（正丁基鋰）∶n（甲酸乙酯）=1.00∶1.03∶1.06 的物質(zhì)的量比進(jìn)料，溴鋰交換停留時(shí)間為50 s，第二段停留時(shí)間為40.8 s，反應(yīng)溫度為-62 ℃較佳，收率可達(dá)61.5%；使用4 倍5-醛基嘧啶體積的飽和氯化銨溶液作淬滅劑，淬滅時(shí)間為10 min 最佳，該條件下淬滅基本不會(huì)造成收率損失。

相比于傳統(tǒng)間歇反應(yīng)，連續(xù)化反應(yīng)極大地降低了使用正丁基鋰過程的風(fēng)險(xiǎn)程度，在收率提高的基礎(chǔ)上既提高了反應(yīng)溫度又縮短了反應(yīng)時(shí)間。