葉惠玲，呂 娜，范 青

上海交通大學醫(yī)學院附屬精神衛(wèi)生中心，上海200030

抑郁癥（major depressive disorder，MDD）是一種常見且致殘率高的心理疾病，在中國人群中的終身患病率高達6.8%[1]。臨床上MDD 主要以持續(xù)的心境低落為特征，同時伴隨興趣減退、精神遲滯、認知功能損害以及軀體不適，如食欲減退、睡眠障礙等癥狀[2]。MDD 的復發(fā)率高，在至少有1 次抑郁發(fā)作的患者中有1/3 的患者會再次發(fā)作[3]。復發(fā)史是非常重要的風險預后指標，可在臨床上預測哪些患者能從持續(xù)或預防性治療中受益[4]，因此預測MDD 的復發(fā)及降低復發(fā)風險非常重要。MDD 復發(fā)風險的增加與認知功能損害有關[5]。認知神經(jīng)心理測驗結(jié)果表明，MDD 患者的認知功能損害主要表現(xiàn)在語言、注意力、工作記憶、處理速度和執(zhí)行功能等方面[6-8]，并且語言和執(zhí)行功能可預測首發(fā)MDD 患者12 個月后的疾病變化情況[9]。在語言功能損害方面，MDD 患者主要表現(xiàn)為語義加工、語言習得與記憶以及語言表達流暢等方面的障礙[10-12]。

語義加工指大腦對輸入的單詞、圖片、句子等刺激進行理解以響應所接受信息的心理過程[13]，在語言處理和產(chǎn)生中起著非常重要的作用。語義加工以存儲語言信息的語義網(wǎng)絡為基礎[14]。例如，在語言生成過程中，一個網(wǎng)絡節(jié)點的激活會增加語義相關概念的其他節(jié)點的激活（例如，在看到“桌子”后更容易對“椅子”進行加工）。MDD患者被證明很難抑制消極的想法，這可能是由于語義網(wǎng) 絡混亂[15]。

已有研究[16-17]發(fā)現(xiàn)，MDD 患者在處理與語言以及情緒有關任務時額葉皮層出現(xiàn)過度激活或者激活水平過低。鑒于MDD 的高患病率和復發(fā)風險，闡明MDD 的大腦功能機制，尤其是認知功能損害如何引起大腦加工異常，對該疾病的治療和復發(fā)預測非常重要。本文將回顧近年來MDD 患者語義加工異常的神經(jīng)生理學證據(jù)。目前，主要有事件相關電位（event-related potential，ERP）檢測和功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）2 種研究方法用于MDD 患者語義加工神經(jīng)機制的研究，再結(jié)合語義判斷任務和語義列表學習任務等語義解析任務加以判斷。

1 電生理研究

在ERP 的研究中，研究者主要關注MDD 患者在進行語義判斷任務過程中的峰值以及潛伏期的變化。語義判斷任務包括自身參照任務、情緒詞屬性判斷任務以及句子正誤判斷任務。

自身參照任務是指處理與自我有關的語義加工任務，通常與不同屬性的情感詞匯相連接，如讓被試判斷句式“我是快樂的”是否在描述自己并進行按鍵判斷。Klumpp 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)MDD 患者在默讀含有正性、中性和負性詞匯的3 類句子（例如，今天我感覺快樂/好/悲傷）時，其N400 與健康被試沒有顯著差異。N400 被認為是語義加工和整合的表征[18]，主要反映語言認知加工的過程。但是，其他研究者得出了相反的結(jié)果。Kiang 等[19]發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，MDD 患者在判斷負性詞匯時N400 幅度顯著降低。兩者不一致的結(jié)果可能與實驗設計不同有關：Klumpp等[10]只讓被試默讀句子后按鍵，這可能導致被試只是簡單地默讀而不進行語義加工；而Kiang 等[19]要求被試確保自己已經(jīng)完成語義加工過程后再按鍵。Grzybowski 等[20]發(fā)現(xiàn)，MDD 患者在情感詞匯材料呈現(xiàn)后的500 ms 內(nèi)存在注意力偏差，即感知情緒形容詞時P1 幅度高于健康對照，感知負性形容詞時P2 幅度低于正性形容詞且大腦右半球后部和左前方的振幅高于左半球。由此可見，MDD 患者在語義編碼的關鍵階段即信息感知階段就存在注意力偏差，并且出現(xiàn)大腦半球偏側(cè)化現(xiàn)象。

在情緒詞屬性判斷任務中，向被試呈現(xiàn)正性、中性和負性詞匯，要求其根據(jù)詞匯的屬性進行按鍵反應，同時采集腦電信號。Liu 等[21]發(fā)現(xiàn)MDD 患者和健康對照對情緒詞進行語義加工時大腦活動表現(xiàn)出顯著差異；MDD 患者對負性詞匯的反應時間較慢，在加工正性和負性詞匯時大腦中央和左側(cè)區(qū)域激活水平顯著低于健康被試。Yang等[22]發(fā)現(xiàn)相比正性詞匯，MDD 患者在感知負性詞匯時大腦右后區(qū)P1 潛伏期明顯下降，大腦前區(qū)P2 振幅顯著降低、N2 振幅顯著增高、P3 振幅顯著下降，表明MDD 對情感材料語義加工時存在負性加工偏差，負性加工偏差起始于感知處理的早期階段并在后期認知階段持續(xù)存在。上述研究發(fā)現(xiàn)，MDD 患者從感知到認知評估整個語義加工過程中都存在負性加工偏向，并且大腦表現(xiàn)出語義加工的偏側(cè)化現(xiàn)象。

相對于詞匯加工，句子加工更加復雜，包含了語義加工和句法加工。在句子正誤判斷任務中，Iakimova 等[23]讓女性MDD 患者判斷所給的句子是否有意義并進行按鍵反應；結(jié)果顯示，相比健康被試，MDD 患者句子正誤判斷的準確性較低、反應更慢，N400 和晚期正成分（late positive component，LPC）的潛伏期延長，但兩者P200、N400 和LPC 的峰值無顯著差異。抑郁癥患者進行語義加工時N400 是否存在異常表現(xiàn)，Iakimova 等[23]、Klumpp等[10]和Kiang 等[19]的研究結(jié)果都不一致，這可能與實驗材料以及研究范式不同有關，因此還需要進一步的研究 來驗證。

總的來說，基于不同情感材料和不同形式的語義任務，電生理研究數(shù)據(jù)表明MDD 存在負性加工偏倚，語義加工異常起始于感知加工的早期階段，在隨后的各個加工階段持續(xù)存在，并且有大腦半球偏側(cè)化現(xiàn)象。

2 腦影像研究

fMRI 技術具有較高的空間分辨率，可以從形態(tài)和功能兩方面直接獲得在特定任務下激活的腦區(qū)[24]，因此被廣泛用于探究MDD 患者語義加工時特定腦區(qū)活動水平。結(jié)合特定的語義任務，如語義判斷任務、語義列表學習任務（semantic list learning task，SLLT），研究者們發(fā)現(xiàn)了MDD 患者大腦語義加工時存在異常激活。

在進行消極詞匯的自我參照判斷任務時，與對照組相比，MDD 患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（medial prefrontal cortex，MPFC）和前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）喙部表現(xiàn)出過度激活。ACC 喙部在MPFC 與抑郁癥狀之間起到中介作用，且MPFC、ACC 喙部和杏仁核激活水平之間存在正相關關系[25]。Li 等[26]同樣發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，MDD 患者MPFC 中央的激活水平顯著較高，MPFC背側(cè)的激活水平顯著較低。以往的研究發(fā)現(xiàn)，MPFC 在社會認知加工時起著重要的作用[27-28]，與個人信息有關的判斷也會激活MPFC[29]。MDD 患者對負性情緒信息進行自我加工時，MPFC 的激活水平異常，這可能是MDD患者消極認知偏差的重要原因，但仍需要更多的研究 驗證。

SLLT 是測量被試基于語義線索（詞語類別）對單詞進行編碼、學習和再認的能力，即測量語義信息編碼以及提取的能力，任務包括編碼、干擾和無聲演練3 個階段[30]。在編碼期間（相對無聲排練），老年抑郁癥（late-life depression，LLD）患者的左側(cè)額下回（inferior frontal gyrus，IFG）的激活水平顯著高于對照組[31]，而非老年的抑郁癥患者IFG 的激活水平?jīng)]有明顯升高[32]。IFG 是一個涉及認知調(diào)控和控制語義/語音檢索和分析的重要腦區(qū)[33-35]， 在基于語義線索進行編碼時，LLD 患者可能需要更大程度地激活IFG 以將編碼的單詞存儲到記憶中。

基于不同的實驗設計，研究者們發(fā)現(xiàn)MDD 患者語義加工時MPFC 和IFG 處于異常激活狀態(tài)，但仍需更多的實驗證據(jù)支持這一結(jié)論。

3 總結(jié)與展望

抑郁癥的復發(fā)風險非常高，在臨床治愈后殘留的語言加工方面的認知功能損害值得關注。目前的研究在一定的程度上揭示了MDD 患者語義加工的神經(jīng)生物基礎，為MDD 的語言加工機制研究帶來了更深入直觀的證據(jù)，但是仍然還有許多內(nèi)容有待進一步的研究。

目前的研究大多涉及詞匯層面的語義加工，缺乏對句子和語篇理解層面的更為復雜的語義加工的腦機制研究。值得注意的是，目前的研究中不同類型的語言任務和范式包含著不同的認知加工過程[36]，還不足以將語義加工與其他認知加工分離。比如，語義判斷任務中也包括決策加工、運動控制等其他認知加工過程。

最近一項研究為語義加工腦機制的研究提供了新的思路。Huth 等[37]對聽演講的健康被試的大腦進行fMRI 掃描，結(jié)合大數(shù)據(jù)分析描繪了一張詳細反映出人類大腦跨皮層語義加工圖譜。參考該研究方法，未來的研究可以結(jié)合fMRI、語義實驗范式以及機器學習建模來獲得MDD 患者的語義認知地圖。通過比較MDD 患者的跨皮層語義加工圖譜與健康人的差異，可以對MDD 患者語言加工的神經(jīng)機制有更全面的理解。

未來的研究還可以在自然情境下研究MDD 患者語義加工腦機制。由于fMRI 技術方面的局限性，被試都往往不做出聲反應，因而不足以描述自然的語言情境下MDD患者語義加工腦機制。近些年來，功能性近紅外光譜技術（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）越來越多被運用在實驗情景和自然情境下的高級認知神經(jīng)科學的研究，非常適合用來研究健康人群以及精神疾病患者的語言功能缺陷的腦機制[38]。基于fNIRS 的超掃描技術被廣泛用于研究不同個體之間的腦-腦同步性，比如溝通對話[39-41]、 合作任務[42]、音樂制作[43]等等方面。未來的研究可以探究在自然情境對話或者結(jié)構(gòu)式的訪談中，MDD 患者與健康被試的大腦同步性，MDD 患者在對話交流溝通中對語言信息是如何加工的，以更好地補充MDD 患者語義加工的神經(jīng)機制。

參·考·文·獻

[1] Huang YQ, Wang Y, Wang H, et al. Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study[J]. Lancet Psychiatry, 2019, 6(3): 211-224.

[2] American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5[M]. Washington: American Psychiatric Association, 2013.

[3] Eaton WW, Shao H, Nestadt G, et al. Population-based study of first onset and chronicity in major depressive disorder[J]. Arch Gen Psychiatry, 2008, 65(5): 513-520.

[4] Buckman JEJ, Underwood A, Clarke K, et al. Risk factors for relapse and recurrence of depression in adults and how they operate: a four-phase systematic review and meta-synthesis[J]. Clin Psychol Rev, 2018, 64: 13-38.

[5] Evans VC, Iverson GL, Yatham LN, et al. The relationship between neurocognitive and psychosocial functioning in major depressive disorder: a systematic review[J]. J Clin Psychiatry, 2014, 75(12): 1359-1370.

[6] Snyder HR. Major depressive disorder is associated with broad impairments on neuropsychological measures of executive function: a meta-analysis and review[J]. Psychol Bull, 2013, 139(1): 81-132.

[7] Darcet F, Gardier AM, Gaillard R, et al. Cognitive dysfunction in major depressive disorder. A translational review in animal models of the disease[J]. Pharmaceuticals (Basel), 2016, 9(1): E9.

[8] Pantzar A, Atti AR, Fratiglioni L, et al. Cognitive performance in unipolar oldage depression: a longitudinal study[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2017, 32(6): 675-684.

[9] Vicent-Gil M, Keymer-Gausset A, Serra-Blasco M, et al. Cognitive predictors of illness course at 12 months after first-episode of depression[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2018, 28(4): 529-537.

[10] Klumpp H, Keller J, Miller GA, et al. Semantic processing of emotional words in depression and schizophrenia[J]. Int J Psychophysiol, 2010, 75(2): 211- 215.

[11] Abdullaev Y, Kennedy BL, Tasman A. Changes in neural circuitry of language before and after treatment of major depression[J]. Hum Brain Mapp, 2002, 17(3): 156-167.

[12] Capecelatro MR, Sacchet MD, Hitchcock PF, et al. Major depression duration reduces appetitive word use: an elaborated verbal recall of emotional photographs[J]. J Psychiatr Res, 2013, 47(6): 809-815.

[13] Coderre EL, Chernenok M, Gordon B, et al. Linguistic and non-linguistic semantic processing in individuals with autism spectrum disorders: an ERP study[J]. J Autism Dev Disord, 2017, 47(3): 795-812.

[14] Collins AM, Loftus EF. A spreading-activation theory of semantic processing[J]. Psychol Rev, 1975, 82(6): 407-428.

[15] Atchley RA, Ilardi SS, Enloe A. Hemispheric asymmetry in the processing of emotional content in word meanings: the effect of current and past depression[J]. Brain Lang, 2003, 84(1): 105-119.

[16] Diener C, Kuehner C, Brusniak W, et al. A meta-analysis of neurofunctional imaging studies of emotion and cognition in major depression[J]. Neuroimage, 2012, 61(3): 677-685.

[17] Klumpp H, Deldin P. Review of brain functioning in depression for semantic processing and verbal fluency[J]. Int J Psychophysiol, 2010, 75(2): 77-85.

[18] Lau EF, Phillips C, Poeppel D. A cortical network for semantics: (de)constructing the N400[J]. Nat Rev Neurosci, 2008, 9(12): 920-933.

[19] Kiang M, Farzan F, Blumberger DM, et al. Abnormal self-schema in semantic memory in major depressive disorder: evidence from event-related brain potentials[J]. Biol Psychol, 2017, 126: 41-47.

[20] Grzybowski SJ, Wyczesany M. Early ERP modulation during mood adjectives processing in patients with affective disorders[J]. Neurosci Lett, 2016, 632: 62-70.

[21] Liu H, Yin HF, Wu DX, et al. Event-related potentials in response to emotional words in patients with major depressive disorder and healthy controls[J]. Neuropsychobiology, 2014, 70(1): 36-43.

[22] Yang W, Zhu X, Wang X, et al. Time course of affective processing bias in major depression: an ERP study[J]. Neurosci Lett, 2011, 487(3): 372-377.

[23] Iakimova G, Passerieux C, Foynard M, et al. Behavioral measures and event-related potentials reveal different aspects of sentence processing and comprehension in patients with major depression[J]. J Affect Disord, 2009, 113(1/2): 188-194.

[24] Ogawa S, Menon RS, Tank DW, et al. Functional brain mapping by blood oxygenation level-dependent contrast magnetic resonance imaging. A comparison of signal characteristics with a biophysical model[J]. Biophys J, 1993, 64(3): 803-812.

[25] Yoshimura S, Okamoto Y, Onoda K, et al. Rostral anterior cingulate cortex activity mediates the relationship between the depressive symptoms and the medial prefrontal cortex activity[J]. J Affect Disord, 2010, 122(1/2): 76-85.

[26] Li Y, Li MZ, Wei DT, et al. Self-referential processing in unipolar depression: distinct roles of subregions of the medial prefrontal cortex[J]. Psychiatry Res Neuroimaging, 2017, 263: 8-14.

[27] Amodio DM, Frith CD. Meeting of minds: the medial frontal cortex and social cognition[J]. Nat Rev Neurosci, 2006, 7(4): 268-277.

[28] Lieberman MD. Social cognitive neuroscience: a review of core processes[J]. Annu Rev Psychol, 2007, 58: 259-289.

[29] Harris LT, Fiske ST. Social groups that elicit disgust are differentially processed in mPFC[J]. Soc Cogn Affect Neurosci, 2007, 2(1): 45-51.

[30] Schallmo MP, Kassel MT, Weisenbach SL, et al. A new semantic list learning task to probe functioning of the Papez circuit[J]. J Clin Exp Neuropsychol, 2015, 37(8): 816-833.

[31] Weisenbach SL, Kassel MT, Rao J, et al. Differential prefrontal and subcortical circuitry engagement during encoding of semantically related words in patients with late-life depression[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2014, 29(11): 1104-1115.

[32] Kassel MT, Rao JA, Walker SJ, et al. Decreased fronto-limbic activation and disrupted semantic-cued list learning in major depressive disorder[J]. J Int Neuropsychol Soc, 2016, 22(4): 412-425.

[33] Tops M, Boksem MA. A potential role of the inferior frontal gyrus and anterior insula in cognitive control, brain rhythms, and event-related potentials[J]. Front Psychol, 2011, 2: 330.

[34] Dobbins IG, Wagner AD. Domain-general and domain-sensitive prefrontal mechanisms for recollecting events and detecting novelty[J]. Cereb Cortex, 2005, 15(11): 1768-1778.

[35] Badre D, Wagner AD. Left ventrolateral prefrontal cortex and the cognitive control of memory[J]. Neuropsychologia, 2007, 45(13): 2883-2901.

[36] Plante E, Schmithorst VJ, Holland SK, et al. Sex differences in the activation of language cortex during childhood[J]. Neuropsychologia, 2006, 44(7): 1210-1221.

[37] Huth AG, de Heer WA, Griffiths TL, et al. Natural speech reveals the semantic maps that tile human cerebral cortex[J]. Nature, 2016, 532(7600): 453-458.

[38] Dieler AC, Tupak SV, Fallgatter AJ. Functional near-infrared spectroscopy for the assessment of speech related tasks[J]. Brain Lang, 2012, 121(2): 90-109.

[39] Baker JM, Liu N, Cui X, et al. Sex differences in neural and behavioral signatures of cooperation revealed by fNIRS hyperscanning[J]. Sci Rep, 2016, 6: 26492.

[40] Pan Y, Cheng X, Zhang Z, et al. Cooperation in lovers: an fNIRS-based hyperscanning study[J]. Hum Brain Mapp, 2017, 38(2): 831-841.

[41] Reindl V, Gerloff C, Scharke W, et al. Brain-to-brain synchrony in parent-child dyads and the relationship with emotion regulation revealed by fNIRS-based hyperscanning[J]. Neuroimage, 2018, 178: 493-502.

[42] Cui X, Bryant DM, Reiss AL. NIRS-based hyperscanning reveals increased interpersonal coherence in superior frontal cortex during cooperation[J]. Neuroimage, 2012, 59(3): 2430-2437.

[43] Lindenberger U, Li SC, Gruber W, et al. Brains swinging in concert: cortical phase synchronization while playing guitar[J]. BMC Neurosci, 2009, 10: 22.