吳婧

貴州省人民醫(yī)院，貴陽(yáng)550000

肺癌是當(dāng)今世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤。小細(xì)胞肺癌(SCLC)是肺癌的基本類型之一，屬于未分化癌，占所有肺癌的15%～20%。與非小細(xì)胞肺癌相比，SCLC的生物學(xué)行為更差，惡性程度更高，病情發(fā)展更迅速。有研究報(bào)道，60%～70%的SCLC患者初診時(shí)已處于廣泛期[1]。廣泛期SCLC的主要治療手段是化療，初次化療緩解率較高，但大多數(shù)患者在初次治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)和化療抵抗，中位生存時(shí)間不足1年[2]。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的、唯一可作為SCLC二線治療方案的藥物是拓?fù)涮婵?，但靜脈滴注拓?fù)涮婵档闹形痪徑獬掷m(xù)時(shí)間(DOR)僅3.3個(gè)月，療效無(wú)法令人滿意，且會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥、貧血等毒性反應(yīng)。目前，臨床上SCLC三線及以上治療一直沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案。盡管各類臨床試驗(yàn)在積極探索，但對(duì)廣泛期SCLC患者生存期改善極為有限，亟待研發(fā)具有臨床價(jià)值的新型藥物。免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一類新型抗腫瘤藥物，通過(guò)阻斷T細(xì)胞上表達(dá)的抑制性受體及相關(guān)配體的相互作用，調(diào)節(jié)機(jī)體正常的免疫細(xì)胞活性，從而達(dá)到抗腫瘤作用。免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中獲得了巨大成功，近年學(xué)者們對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療SCLC進(jìn)行了探索，并取得了一些突破。本文結(jié)合文獻(xiàn)就SCLC免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑概述

免疫檢查點(diǎn)是在人體免疫系統(tǒng)中起保護(hù)作用的一類抑制性分子，可防止T細(xì)胞過(guò)度激活導(dǎo)致對(duì)自身的免疫性損傷。腫瘤細(xì)胞利用人體免疫系統(tǒng)的這一保護(hù)機(jī)制，通過(guò)過(guò)度表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)的抗腫瘤反應(yīng)，從而達(dá)到免疫逃逸。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用是阻斷免疫檢查點(diǎn)與其配體的結(jié)合，打破免疫耐受，增強(qiáng)免疫細(xì)胞活性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫清除，從而抑制腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[3]。目前，研究較為明確的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為程序性死亡受體1/配體L1(PD-1/PD-L1)單抗、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)單抗。

PD-1是一種負(fù)性共刺激分子，屬于CD28家族成員的Ⅰ型跨膜蛋白[4]，主要表達(dá)于活化的T細(xì)胞，尤其是腫瘤浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞。PD-1有兩種結(jié)合配體，即PD-L1和PD-L2。PD-L1在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞等廣泛表達(dá)，而PD-L2主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞。在正常情況下，機(jī)體憑借PD-1-PD-L1/PD-1-PD-L2信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，防止免疫系統(tǒng)過(guò)度激活，使人體免疫系統(tǒng)保持對(duì)自身抗原的免疫耐受[5]。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中，該信號(hào)通路中的免疫檢查點(diǎn)蛋白過(guò)表達(dá)，抑制T細(xì)胞增殖、活化，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，從而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞逃避免疫殺傷，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移等。PD-1/PD-L1單抗就是通過(guò)阻斷PD-1與其配體的相互作用，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答效應(yīng)，從而達(dá)到抗腫瘤作用[6～8]。

CTLA-4是在T細(xì)胞活化早期表達(dá)于細(xì)胞表面的一種受體，可與其配體CD80或CD86結(jié)合，從而抑制T細(xì)胞激活，繼而維持機(jī)體免疫耐受。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞為了逃避T細(xì)胞的殺傷，通過(guò)誘導(dǎo)CTLA-4高表達(dá)，與T細(xì)胞表面的CD28分子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7分子，從而抑制T細(xì)胞活化，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[9]。而CTLA-4抑制劑能夠阻斷CTLA-4與其配體結(jié)合，去除其免疫抑制作用，從而增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤活性，提高機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力[10]。

2 SCLC免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用進(jìn)展

目前，臨床用于治療SCLC的PD-1/PD-L1單抗主要有帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗、度伐魯單抗、阿維單抗，用于治療SCLC的CTLA-4單抗主要有伊匹單抗。這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用為SCLC治療帶來(lái)了新的希望。

2.1 帕博利珠單抗 帕博利珠單抗是一種人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體。Ⅰ期KEYNOTE-028研究發(fā)現(xiàn)，初始化療失敗且PD-L1陽(yáng)性的廣泛期SCLC患者給予帕博利珠單抗單藥治療的客觀緩解率(ORR)為33%、中位DOR為19.4個(gè)月、1年生存率為37.7%；67%的患者可出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，以疲勞、皮疹、腹瀉和關(guān)節(jié)痛最為常見(jiàn)[11]。Ⅱ期KEYNOTE-158研究發(fā)現(xiàn)，既往治療失敗或?qū)?biāo)準(zhǔn)治療不耐受的晚期SCLC患者給予帕博利珠單抗單藥治療，ORR為18.7%(PD-L1陽(yáng)性患者為35.7%、陰性患者為6.0%)、中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為2.0個(gè)月(PD-L1陽(yáng)性患者為2.1個(gè)月、陰性患者為1.9個(gè)月)、中位生存期(mOS)為9.1個(gè)月(PD-L1陽(yáng)性患者為14.6個(gè)月、陰性患者為7.7個(gè)月)，有63例患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，并因藥物不良反應(yīng)停藥4例、死亡1例[12]?；谏鲜鰞身?xiàng)研究，2019年6月美國(guó)FDA批準(zhǔn)，帕博利珠單抗可用于已接受過(guò)以鉑類為基礎(chǔ)的化療和至少一種其他前期療法后病情仍進(jìn)展的晚期SCLC患者。

目前，臨床多項(xiàng)研究正在評(píng)估帕博利珠單抗作為一線方案治療廣泛期SCLC的效果，如KEYNOTE-011(Ⅰ期臨床試驗(yàn))、REACTION(Ⅱ期臨床試驗(yàn))、KEYNOTE-604(Ⅲ期臨床試驗(yàn))。一項(xiàng)單臂、多中心、Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02359091)評(píng)估了帕博利珠單抗在廣泛期SCLC患者維持治療中的效果，患者在接受EP方案化療4～6個(gè)周期后序貫帕博利珠單抗維持治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)mPFS為1.4個(gè)月(PD-L1陽(yáng)性患者為6.5個(gè)月、陰性患者為1.3個(gè)月)、1年無(wú)進(jìn)展生存率為13%，mOS為9.6個(gè)月、1年生存率為37%；常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)為疲勞、惡心和呼吸困難[13]。結(jié)果提示帕博利珠單抗維持治療并不能改善廣泛期SCLC患者PFS，但由于該研究納入例數(shù)過(guò)少，其結(jié)論尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.2 納武單抗 納武單抗是一種人源化抗PD-1 IgG4單克隆抗體。CheckMate 032研究評(píng)估了納武單抗單藥或納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療復(fù)發(fā)性SCLC的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納武單抗單藥治療的ORR為10%、聯(lián)合治療為21%，納武單抗單藥治療的1年生存率為33%、聯(lián)合治療為43%，納武單抗單藥治療藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率為13%、聯(lián)合治療為24%，提示聯(lián)合治療能夠提高治療效果，但亦可增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率。此外，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療還出現(xiàn)了3例治療相關(guān)死亡，分別為重癥肌無(wú)力、腎功能衰竭和肺炎[14]。之后該研究進(jìn)入擴(kuò)展階段，結(jié)果基本與前期研究一致(納武單抗單藥治療的ORR為12%、聯(lián)合治療為21%)[15]?；诖搜芯?，2017年美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)指南推薦，納武單抗單獨(dú)或聯(lián)合伊匹單抗可作為SCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案[16]。CheckMate 451是一項(xiàng)納武單抗聯(lián)合伊匹單抗維持治療SCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，經(jīng)過(guò)9個(gè)月隨訪觀察發(fā)現(xiàn)，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗維持治療并不能延長(zhǎng)SCLC患者OS。2018年8月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)納武單抗可用于經(jīng)鉑類化療和至少一種其他療法治療后效果不佳的轉(zhuǎn)移性SCLC。本次獲批是基于CheckMate 032的研究。但一項(xiàng)關(guān)于納武單抗作為二線方案治療SCLC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納武單抗不能明顯延長(zhǎng)患者OS，沒(méi)有達(dá)到研究的主要終點(diǎn)[17]。因此，納武單抗單獨(dú)在SCLC二線治療中的效果還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 阿特珠單抗 阿特珠單抗是一種人源化抗PD-L1 IgG1單克隆抗體。IMpower 133研究評(píng)估了阿特珠單抗聯(lián)合EP方案誘導(dǎo)化療4個(gè)周期后序貫阿特珠單抗維持治療廣泛期SCLC的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組mOS、mPFS較單純化療組明顯延長(zhǎng)，并且聯(lián)合治療組未增加藥物不良反應(yīng)[18]。基于此研究，2019年3月美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)阿特珠單抗聯(lián)合化療可用于廣泛期SCLC的一線治療。阿特珠單抗是目前唯一一個(gè)獲批用于廣泛期SCLC一線治療的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。但該研究未明確阿特珠單抗治療獲益體現(xiàn)在同步化療階段還是維持階段。因此，阿特珠單抗在廣泛期SCLC一線治療中的應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。

目前，阿特珠單抗在SCLC二線治療中并未獲得陽(yáng)性結(jié)果。一項(xiàng)關(guān)于廣泛期SCLC二線治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(IFCT-1603)比較了阿特珠單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療的治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿特珠單抗組mPFS、mOS分別為1.4、8.7個(gè)月，而化療組分別為4.3、9.5個(gè)月，化療組mPFS較阿特珠單抗組明顯延長(zhǎng)，而兩組mOS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。

2.4 度伐魯單抗 度伐魯單抗是一種人源化抗PD-L1單克隆抗體。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)公布了NCT01693562研究結(jié)果，度伐魯單抗治療復(fù)發(fā)性SCLC患者的ORR為9.5%，mPFS為1.5個(gè)月，mOS為4.8個(gè)月；雖然僅有2例復(fù)發(fā)性SCLC患者病情得到控制，但這2例患者的DOR分別為14.6、29.5個(gè)月[20]。

CASPIAN是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心、全球性的Ⅲ期臨床研究，該研究比較了度伐魯單抗+含鉑化療(依托泊苷+順鉑或卡鉑)、度伐魯單抗+替西木單抗+含鉑化療、含鉑化療一線治療廣泛期SCLC患者的有效性和安全性，結(jié)果顯示，與單獨(dú)含鉑化療比較，采用度伐魯單抗聯(lián)合化療的廣泛期SCLC患者OS明顯延長(zhǎng)[21]。

2.5 阿維單抗 阿維單抗是一種直接靶向PD-L1的人源化單克隆抗體。目前，尚無(wú)阿維單抗單獨(dú)治療SCLC的報(bào)道，研究多采用聯(lián)合策略。PAVE研究是一項(xiàng)評(píng)估阿維單抗聯(lián)合化療一線治療晚期SCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果有可能為SCLC一線治療提供新的思路。

2.6 伊匹單抗 伊匹單抗是首個(gè)用于治療SCLC的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，屬于人源化抗CTLA-4 IgG1單克隆抗體。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)比較了單用化療、化療與伊匹單抗分時(shí)段使用及化療與伊匹單抗同步使用三種方式對(duì)初治廣泛期SCLC患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三種方式治療患者的mOS分別為9.9、12.9、9.1個(gè)月，mPFS分別為5.2、5.2、3.9個(gè)月，三種方式治療患者的mOS、mPFS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且化療與伊匹單抗分段使用或同步使用時(shí)患者3/4級(jí)毒副反應(yīng)更常見(jiàn)[22]。在隨后的Ⅲ期臨床試驗(yàn)[23]中也得到類似結(jié)果。這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)均未篩選可能受益于免疫治療患者，而且在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中化療采用的并非標(biāo)準(zhǔn)方案。這可能是這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)未獲得陽(yáng)性結(jié)果的主要原因。此外，伊匹單抗具有有限的腫瘤特異性免疫調(diào)節(jié)作用。因此，有學(xué)者認(rèn)為CTLA-4單抗與PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合治療SCLC的效果可能更好。

3 SCLC免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物

目前，越來(lái)越多的免疫檢查點(diǎn)抑制劑已用于治療SCLC，但并不是所有SCLC患者能夠在治療中獲益，而且免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的相關(guān)不良反應(yīng)也逐漸浮出水面，如免疫性肝炎、免疫性肺炎等。因此，建立有效的免疫治療反應(yīng)生物標(biāo)志物來(lái)篩選可能獲益人群，對(duì)實(shí)現(xiàn)SCLC的精準(zhǔn)治療尤為重要。目前，用于篩選免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物主要有腫瘤突變負(fù)荷(TMB)和PD-L1表達(dá)。

TMB是指基因組中每1 Mb蛋白編碼區(qū)的平均突變個(gè)數(shù)。TMB越高，致癌突變?cè)蕉?。有學(xué)者認(rèn)為，TMB越高，對(duì)抑制PD-1通路的免疫治療藥物越敏感。CheckMate 026[24]和CheckMate 227[25]研究結(jié)果表明，TMB可預(yù)測(cè)納武單抗單藥治療和聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌的效果。因而，有研究開(kāi)始探索TMB在SCLC領(lǐng)域的預(yù)測(cè)價(jià)值。CheckMate 032研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于SCLC患者，TMB越高，納武單抗單藥和聯(lián)合治療的效果越好，尤其是聯(lián)合治療時(shí)患者獲益更明顯[26]。但I(xiàn)Mpower 133研究根據(jù)TMB進(jìn)行了亞組分析，并未觀察到類似結(jié)果[18]。

PD-L1表達(dá)也是一個(gè)廣泛用于預(yù)測(cè)腫瘤免疫治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。關(guān)于帕博利珠單抗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-028)對(duì)PD-L1表達(dá)的臨床價(jià)值進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示PD-L1陽(yáng)性(≥1%)廣泛期SCLC患者的ORR為33%，中位DOR為19.4個(gè)月，1年無(wú)進(jìn)展生存率為23.8%，1年生存率為37.7%[11]。在阿特珠單抗的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(PCD4989g)中亦發(fā)現(xiàn)，PD-L1高表達(dá)與更長(zhǎng)的PFS和OS密切相關(guān)[27]。在帕博利珠單抗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-158)中，PD-L1陽(yáng)性患者ORR、1年無(wú)進(jìn)展生存率和1年生存率均明顯高于PD-L1陰性患者[12]。但在CheckMate 032研究中卻發(fā)現(xiàn)，納武單抗單藥及其聯(lián)合治療的效果與PD-L1表達(dá)無(wú)關(guān)[14]。

有研究認(rèn)為，在SCLC患者中TMB與PD-L1表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)性，PD-L1陽(yáng)性與高TMB同時(shí)存在者少見(jiàn)[14]。因此，TMB和PD-L1表達(dá)是否可以聯(lián)合應(yīng)用還需要進(jìn)一步研究。

總之，免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療SCLC才剛剛起步，仍任重而道遠(yuǎn)。目前，研究較為明確的免疫檢查點(diǎn)抑制劑為PD-1/PD-L1單抗和CTLA-4單抗，臨床用于治療SCLC的PD-1/PD-L1單抗主要有帕博利珠單抗、納武單抗、阿特珠單抗、度伐魯單抗、阿維單抗，用于治療SCLC的CTLA-4單抗主要有伊匹單抗。雖然這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用治療SCLC取得了不錯(cuò)的效果，但仍有很多問(wèn)題亟待解決，如獲益人群的篩選。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的發(fā)展能夠開(kāi)啟SCLC治療的新篇章。