曾子修 傅澤鋒 肖 云 陳 倩 連志云 趙玉華 藍(lán)曉芳閆俊峰 米秀娟 唐國華 李金容 謝 鑫 唐 軍△

（1.重慶市中醫(yī)院，重慶 400021；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州 貴陽 550002）

急性缺血性卒中（AIS），即中醫(yī)“中風(fēng)”，系由各種原因?qū)е戮植磕X組織缺血缺氧性壞死，從而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺失的一類臨床綜合征［1］。我國腦卒中疾病負(fù)擔(dān)沉重，發(fā)病率和患病率呈增長趨勢，已成為造成過早死亡和疾病負(fù)擔(dān)的首位原因［2-3］。缺血性卒中急性期是中風(fēng)病情驟變、病勢險(xiǎn)惡、難治難愈的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，因而亦是臨床救治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。當(dāng)前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AIS主要以靜脈溶栓、血管內(nèi)治療所介導(dǎo)的血管再通為主，然而，因受制于狹窄的溶栓時(shí)間窗或高昂的治療費(fèi)用，僅有不到5%的患者獲得救治［4］。中醫(yī)在AIS防治中發(fā)揮重要作用，并在改善AIS患者癥狀、減緩并發(fā)癥、提高生活質(zhì)量方面有其獨(dú)特優(yōu)勢［5-6］。續(xù)命通脈湯系本研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合多年臨床觀察，針對(duì)中風(fēng)“正氣虛損，腦脈痹阻”之核心病機(jī)，由《備急千金要方》中的小續(xù)命湯加減化裁而來。本文通過研究續(xù)命通脈湯治療AIS的臨床療效及對(duì)AIS患者血清星型膠質(zhì)源性蛋白（S100B）表達(dá)的影響，為臨床治療AIS提供思路和借鑒?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》［7］。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；3分≤NIHSS評(píng)分≤15分；AIS發(fā)病在72 h以內(nèi)；年齡40～80歲；受試者知情并簽署知情同意書。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：符合溶栓治療條件并準(zhǔn)備接受或已經(jīng)接受溶栓治療者；符合血管內(nèi)治療條件并準(zhǔn)備接受或已經(jīng)接受血管內(nèi)治療者；檢查證實(shí)合并腦部外傷、腦部腫瘤、腦寄生蟲病等其他腦部疾病，或合并免疫系統(tǒng)疾病者；有卒中病史且遺留后遺癥嚴(yán)重影響結(jié)局測評(píng)者，即本次卒中發(fā)病前改良Rankin量表得分≥2分；合并惡性腫瘤、惡病質(zhì)，中重度營養(yǎng)不良（白蛋白<25 g/L，BMI<17 kg/m2）者；合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者；合并有其他影響肢體活動(dòng)功能且肢體活動(dòng)功能障礙影響神經(jīng)功能檢查者；研究者認(rèn)為可能限制神經(jīng)功能評(píng)價(jià)或影響隨訪的其他疾病或精神病者；妊娠或哺乳期婦女；3個(gè)月內(nèi)參加其他藥物臨床試驗(yàn)者；有本研究中所使用藥物治療的禁忌證者。4）終止標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件、并發(fā)癥等不宜繼續(xù)接受研究的受試者或病情加重需接受其他有效治療者。5）脫落標(biāo)準(zhǔn)：受試者在研究過程中自行退出臨床試驗(yàn)或未按規(guī)定服藥或嚴(yán)重違背試驗(yàn)方案者，視為脫落病例。對(duì)于脫落病例，應(yīng)記錄受試者脫落原因，若是因不良反應(yīng)而自動(dòng)退出者，應(yīng)詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的癥狀，并根據(jù)實(shí)際情況給予相應(yīng)的治療建議。

1.2 臨床資料 本研究采用隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。病例來源于2018年12月至2021年7月就診于重慶市中醫(yī)院（南橋寺院區(qū)）腦病科住院部的AIS患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法按1∶1的比例分為觀察組與對(duì)照組。所有受試者在納入研究前充分知曉試驗(yàn)過程及注意事項(xiàng)，并簽署知情同意書。本研究共納入符合納排標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者212例（觀察組106例，對(duì)照組106例）。212例患者中，臨床資料完整可用的為201例（觀察組101例，對(duì)照組100例），共脫落11例，臨床試驗(yàn)完成率為94.81%。觀察組脫落的5例中，1例在試驗(yàn)期間未按方案規(guī)定服藥，1例出現(xiàn)腹瀉而停服中藥，其余3例未滿觀察期自動(dòng)出院而剔除。對(duì)照組脫落的6例中，4例行血管內(nèi)治療而剔除，其余2例未滿觀察期自動(dòng)出院而剔除。臨床資料見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 對(duì)照組依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］及《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級(jí)預(yù)防指南2014》［8］予以西醫(yī)常規(guī)內(nèi)科治療。主要包括抗血小板（阿司匹林或氯吡格雷）、控制危險(xiǎn)因素（血壓、血糖、血脂、房顫等）、健康教育（戒煙、戒酒、控制體質(zhì)量、低鹽飲食、適量運(yùn)動(dòng)）等。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用續(xù)命通脈湯，方藥組成：人參10 g，制附子15 g，川芎15 g，白芍15 g，生地黃15 g，石菖蒲15 g，地龍15 g，防風(fēng)10 g，黃芩15 g，桂枝15 g，大黃10 g，體外培育牛黃0.15 g。上述方藥除去體外培育牛黃，由重慶市中醫(yī)院藥劑科統(tǒng)一制作成口服制劑，每日1劑，每次150 mL，每日3次，體外培育牛黃兌藥沖服每次0.05 g，每日3次。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.4 檢測指標(biāo) 1）兩組治療前后分別抽取靜脈血5 mL，靜止30 min后3 000 r/min離心10 min。采用金磁微粒免疫層分析法測定血清S100B蛋白水平（S100B試紙購于西安金磁納米生物技術(shù)有限公司，編號(hào)20160010），操作過程嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。2）主要療效指標(biāo)采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）對(duì)受試者治療前后神經(jīng)功能進(jìn)行評(píng)定，NIHSS評(píng)分越高表明神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重［9］。3）次要療效指標(biāo)采用Barthel指數(shù)評(píng)定量表（BI）評(píng)價(jià)受試者治療前后日常生活能力，BI記分為0～100分，BI越高，表明日常生活能力越好［10］；4）采用功能綜合評(píng)定量表（FCA）評(píng)估受試者治療前后功能狀況，F(xiàn)CA最低評(píng)分1分，總分108分。分值越高，說明日常生活能力及運(yùn)動(dòng)功能越好［11］。5）比較兩組受試者治療前后血清S100B蛋白含量。6）兩組治療前后血、尿常規(guī)、心電圖、肝功能［谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）］、腎功能［尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（CR）］、凝血功能、D-二聚體（D-D）及試驗(yàn)期間可能出現(xiàn)的不良事件或不良反應(yīng)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（1995）》［12］，根據(jù)NIHSS評(píng)分結(jié)果判定療效。治愈：NIHSS評(píng)分下降≥90%；顯著進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降≥46%；進(jìn)步：NIHSS評(píng)分下降≥18%；無效：NIHSS評(píng)分下降<18%或甚至升高。有效率=治愈率+顯著進(jìn)步率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，若符合正態(tài)分布及方差齊性，則兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。若計(jì)量資料不符合正態(tài)分布和（或）方差不齊，則采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。采用雙側(cè)假設(shè)檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后的NIHSS、BI、FCA評(píng)分及S100B水平比較 見表2。兩組治療后NIHSS評(píng)分均比治療前明顯下降，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。組間比較發(fā)現(xiàn)，治療前兩組NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療14 d后，觀察組NIHSS評(píng)分較對(duì)照組明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示觀察組較對(duì)照組在改善AIS患者神經(jīng)功能缺損上更具優(yōu)勢。兩組治療后BI及FCA評(píng)分均比治療前明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。組間比較發(fā)現(xiàn)，治療前兩組BI及FCA評(píng)分對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療14 d后，觀察組較對(duì)照組BI及FCA評(píng)分均明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），提示觀察組較對(duì)照組在改善AIS患者日常生活能力及運(yùn)動(dòng)功能上更具優(yōu)勢。兩組治療后S100B水平均比治療前明顯降低，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；組間比較發(fā)現(xiàn)，治療前兩組S100B水平，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療14 d后，觀察組較對(duì)照組S100B水平明顯降低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

表2 兩組治療前后NIHSS、BI、FCA評(píng)分及S100B水平比較（±s）

表2 兩組治療前后NIHSS、BI、FCA評(píng)分及S100B水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，??P<0.01；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

組別觀察組（n=101）對(duì)照組（n=100）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NIHSS（分）5.06±2.59 2.66±2.43**△5.02±2.51 3.04±2.45**BI（分）59.90±14.58 83.12±9.30**△60.15±16.23 76.45±16.05**FCA（分）72.82±16.14 88.91±15.71**△72.38±18.64 83.97±16.27**S100B（μg/L）1.13±0.57 0.77±0.29**△1.07±0.53 0.91±0.49**

2.2 兩組臨床療效比較 見表3。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P<0.05）。

表3 兩組臨床療效比較（n）

2.3 安全性評(píng)價(jià) 治療期間兩組患者均未觀察到嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)腹瀉1例，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。兩組患者血常規(guī)、心電圖、肝腎功能、凝血功能等檢查均未見明顯異常。

3 討論

AIS屬中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，其多發(fā)于中老年患者，蓋“人年四十則陰氣自半也”“人至五六十，氣血就衰”，氣血陰陽虛衰所致的正氣不足是中風(fēng)發(fā)病的基本前提［13］。如李東垣在《醫(yī)學(xué)發(fā)明·中風(fēng)有三》中所言“中風(fēng)者，非外來風(fēng)邪，乃本氣自病也。凡人年逾四旬氣衰之際，或因憂喜忿怒傷其氣者，多有此證，壯歲之時(shí)無有也”［14］。根據(jù)葉天士所云“至虛之處，便是留邪之地”之理，氣血陰陽虧虛日久，易致營衛(wèi)之行留阻，因虛留滯，或?yàn)樘禎?、或?yàn)轲鲅?、或?yàn)闅鉁?、或化火生風(fēng)，此等實(shí)邪痹阻腦脈，則易發(fā)為中風(fēng)［15-16］。正如劉河間在《素問玄機(jī)原病式·火類》中所言“中風(fēng)癱瘓者，非謂肝木之風(fēng)實(shí)甚而卒中之，亦非外中于風(fēng)，良由將息失宜，心火暴甚，腎水虛衰不能制之，則陰虛陽實(shí)，而熱氣怫郁，心神昏冒，筋骨不用，而卒倒無所知也”［17］?？梢娬撔皩?shí)乃中風(fēng)病之核心病機(jī)。由此，本研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合先賢的理論及長期的臨床觀察，總結(jié)出AIS核心病機(jī)為“正氣虛損、腦脈痹阻”。

針對(duì)AIS“正氣虛損、腦脈痹阻”之核心病機(jī)，應(yīng)以培正填虛合以祛邪通絡(luò)為治療大法。以此理論為導(dǎo)，本研究團(tuán)隊(duì)自擬續(xù)命通脈湯治療AIS。該方由《備急千金要方》中的小續(xù)命湯加減化裁而來，即在小續(xù)命湯原方上去掉部分祛風(fēng)解表之藥（麻黃、杏仁、生姜、防己、甘草），而加上補(bǔ)虛、消痰、化瘀、瀉熱、熄火之品（生地黃、石菖蒲、地龍、黃芩、大黃、牛黃）。方中以人參大補(bǔ)元?dú)鉃榫?；以制附子補(bǔ)氣溫陽、白芍補(bǔ)血柔肝、生地黃養(yǎng)陰生津?yàn)槌?，此三者配合君藥以補(bǔ)諸虛，扶助正氣而治本；佐石菖蒲、牛黃清心化痰開竅，地龍、川芎活血化瘀通絡(luò)，防風(fēng)、桂枝扶陽祛風(fēng)，大黃、黃芩清熱瀉火，諸味藥物祛除實(shí)邪以治標(biāo)。諸藥合用，扶正祛邪并重，共奏補(bǔ)虛通脈，化痰通絡(luò)，瀉火祛風(fēng)之功。值得一提的是，本研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為續(xù)命通脈湯可作為治療AIS的通用方，蓋其遣方用藥謹(jǐn)遵中風(fēng)急性期“正氣虛損，腦脈痹阻”之核心病機(jī)，對(duì)中風(fēng)急性期出現(xiàn)的各種虛、實(shí)類證候均有所兼顧，并非僅針對(duì)中風(fēng)急性期某一類中醫(yī)證候所擬，故本研究在納入AIS患者時(shí)未特定限制中醫(yī)證候類型。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，續(xù)命通脈湯治療后較治療前可顯著降低AIS患者NIHSS評(píng)分，顯著提高AIS患者BI及FCA評(píng)分，說明續(xù)命通脈湯可有效改善AIS患者神經(jīng)功能缺損癥狀，提高AIS患者日常生活能力及運(yùn)動(dòng)功能，對(duì)AIS患者的康復(fù)起明顯作用。同時(shí)研究結(jié)果提示，相較于西醫(yī)常規(guī)內(nèi)科治療，加用續(xù)命通脈湯在改善患者神經(jīng)功能缺損、日常生活能力等方面更具優(yōu)勢。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)續(xù)命通脈湯可顯著降低AIS患者血清S100B水平。S100B為當(dāng)前公認(rèn)的缺血性腦損傷生物標(biāo)志物之一［18］，其主要由中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞合成，正常情況下含量較少。AIS發(fā)生后，S100B可大量合成并分泌，能促進(jìn)機(jī)體分泌多種細(xì)胞因子（IL-1β、IL-6、INF-α等）參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能及炎癥反應(yīng)等過程，與腦損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。故S100B對(duì)AIS患者病情嚴(yán)重程度評(píng)估及預(yù)后有重要意義［19-20］。本研究顯示續(xù)命通脈湯能顯著降低AIS患者血清S100B水平，提示S100B蛋白可能是續(xù)命通脈湯減輕AIS患者神經(jīng)功能缺損，改善日常功能的潛在靶點(diǎn)。

綜上，本研究揭示續(xù)命通脈湯可安全、有效地減輕AIS患者神經(jīng)功能缺損癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，使患者在治療中獲益，其療效機(jī)制可能與降低AIS患者血清S100B蛋白相關(guān)。然而本研究缺乏長期觀察結(jié)果，以及遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，后期可適當(dāng)增加隨訪時(shí)間點(diǎn)，以期動(dòng)態(tài)觀察續(xù)命通脈湯治療AIS的臨床療效。本研究側(cè)重臨床療效評(píng)估，后期可開展網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，進(jìn)一步探索續(xù)命通脈湯治療AIS的分子生物學(xué)機(jī)制。