馮曉桃，程永芳

（1. 廣西中醫(yī)藥大學廣西中醫(yī)基礎(chǔ)研究重點實驗室 南寧 530200；2. 廣西中醫(yī)藥大學廣西中醫(yī)藥科學實驗中心 南寧 530200）

糖尿病是一組代謝紊亂性疾病，中醫(yī)學稱之為“消渴”。中藥肉桂具有補火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫通經(jīng)脈的功效，是中醫(yī)扶陽流派醫(yī)家擅用之溫熱中藥，能夠有效治療糖尿病?，F(xiàn)基于扶陽學說理論對糖尿病的認識，將扶陽藥肉桂防治糖尿病的科學內(nèi)涵綜述如下文。

1 扶陽學說及糖尿病病因病機

1.1 扶陽學說

扶陽有幫助、保護陽氣之意。扶陽學說的核心是重視陽氣在人體中的主導(dǎo)作用，強調(diào)扶助陽氣防治疾病。陽氣具有溫煦、推動、氣化和衛(wèi)外的作用，是人體物質(zhì)代謝和生理功能的原動力，決定著人生、長、壯、老、死整個生命過程?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗吩疲骸瓣枤庹?，若天與日，失其所，則折壽而不彰，故天運當以日光明……”“凡陰陽之要，陽密乃固。”[1]張景岳在《類經(jīng)附翼·大寶論》曰：“天之大寶，只此一丸紅日；人之大寶，只此一息真陽?！盵2]火神派祖師鄭欽安認為人活一口氣：“人身所恃以立命者，其惟此陽氣乎？陽氣無傷，百病自然不作”[3]?？梢?，陽氣在人體生命過程中具有極其重要的作用，所以治療疾病當重視一身之陽氣，以扶陽護正為要，循宣通陽氣、溫補陽氣、回陽救逆等法，從而增強機體正氣御邪、抗病祛邪和自愈康復(fù)的功能。所謂“故凡欲保重生命者，尤當愛惜陽氣”[4]“人身立命在于以火立極，治病立法在于以火消陰”“病在陽者，扶陽抑陰；病在陰者，用陽化陰”[5]。

1.2 糖尿病病因病機

糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，多因先天稟賦不足，后天飲食失節(jié)、情志失調(diào)、勞欲過度等為病，以陰虛為本，燥熱為標，呈現(xiàn)陰虛燥熱、氣陰兩虛、陰損及陽、陰陽兩虛的病理生理動態(tài)發(fā)展過程[6-7]。在此過程中，陽氣既損，其功能即傷。同時，消渴往往伴有瘀血、痰濕[6-7]：陰虛燥熱，營陰被灼，津傷血少，脈絡(luò)瘀阻；燥熱傷陰耗氣，氣不帥血，行血乏力，瘀血內(nèi)生；陰損及陽，陽虛寒凝，血液為之凝滯。脾胃運化失職，濕聚成痰；痰濁流竄，經(jīng)絡(luò)不暢，血行受阻。痰瘀有形，阻滯陽氣；陽氣伸展失常，推動營陰津液之功乏力。因此，消渴的治療應(yīng)在清熱潤燥、養(yǎng)陰生津的基礎(chǔ)上，重視扶陽[8]，保護機體陽氣。消渴早中期，陽氣未虛者，可通陽化氣以行血；如痰濁內(nèi)阻，胸陽不振，宜通陽理氣化痰。消渴中后期，陽氣既傷者，可溫陽化氣，重者回陽固脫。對此，漢代張仲景首開溫陽法治療消渴之先河，擬方金匱腎氣丸，寓少火生氣，陰中求陽，療效頗佳[9]。

2 肉桂防治糖尿病的科學內(nèi)涵

2.1 肉桂物質(zhì)成分

中藥肉桂為其干燥樹皮，味辛、甘，大熱，具有補火助陽、引火歸元、散寒止痛、溫通經(jīng)脈的功效，傳統(tǒng)用于治療陽痿宮冷，腰膝冷痛，腎陽虧虛，虛陽上浮等證。肉桂的化學成分包括揮發(fā)性和非揮發(fā)性部分。揮發(fā)性部分是肉桂的主要活性成分，其中以肉桂醛為主，含量超過70%，還有鄰甲氧基肉桂醛、肉桂酸、肉桂醇、香豆素、α-蒎烯，α-依蘭油烯、γ-依蘭油烯等[10-11]。非揮發(fā)性部分分為多糖類、多酚類、黃酮類等。多糖類有D-呋喃葡萄糖、α-D-吡喃葡萄糖、D-木糖、D-核糖、D-阿拉伯糖等，其中以D-呋喃葡萄糖含量最多[12]。多酚類有兒茶素、表兒茶精、肉桂多酚、原花青素等[13]。黃酮類則有山柰酚、槲皮素、芫花素等。此外，肉桂還含有多種脂肪酸化合物，如棕櫚酸甲酯、硬脂酸甲酯等[12]。

2.2 肉桂防治糖尿病的機制

扶陽學說理論重視扶助陽氣以治療糖尿病，姜附桂是中醫(yī)扶陽流派醫(yī)家擅用之溫熱中藥，意在溫扶陽氣。扶陽藥肉桂具有溫陽化氣之功，能夠有效調(diào)控健康成人血糖和改善糖尿病患者血糖、血脂和胰島素敏感性，具有明顯的抗糖尿病效應(yīng)[14-15]。

2.2.1 改善糖脂代謝和胰島素抵抗

糖脂代謝紊亂是糖尿病主要的臨床表現(xiàn)，胰島素抵抗是2型糖尿病的特征。肉桂提取物能夠有效改善高脂飲食大鼠、高脂飲食和鏈脲佐菌素（STZ）或單獨STZ 誘導(dǎo)的糖尿病模型動物血糖、血總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇以及葡萄糖耐量、胰島素耐量，降低其體重，具有明顯改善胰島素抵抗的作用[13,16-17]。

研究顯示，肉桂提取物能夠促進骨骼肌細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT）4 膜轉(zhuǎn)位和葡萄糖攝取[18-19]，增加肌糖原儲存[20]，預(yù)防骨骼肌丟失[16]，并提高骨骼肌組織和細胞AMP 活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化，進而調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）輔激活子1α（PGC1α）、核呼吸因子-1（NRF-1）等基因和蛋白表達以及乙酰CoA 羧化酶（ACC）磷酸化，促進能量消耗[16,19]。此外，肉桂醛還能提高糖尿病大鼠骨骼肌胰島素受體底物1（IRS-1）蛋白表達和降低磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）調(diào)節(jié)亞基p85α蛋白表達[21]。

同樣地，肉桂提取物/肉桂多酚促進了脂肪細胞GLUT1 基因表達和GLUT4 膜轉(zhuǎn)位，增加葡萄糖攝取，改善胰島素抵抗，這與AMPK 信號通路激活密切相關(guān)；同時還下調(diào)了胰島素信號通路PI3K 調(diào)節(jié)亞基、糖原合成酶激酶3β（GSK3β）和胰島素樣生長因子受體（IGFR）1/2 基因表達，而提高Akt 磷酸化水平[19,22-23]。而肉桂醛還激活脂肪細胞PPARδ、PPARγ及人胚腎細胞維甲酸X 受體（RXR），改善胰島素敏感性[24]。進一步研究顯示，肉桂提取物/肉桂酸能夠增強脂肪細胞AMPK 磷酸化而調(diào)控下游肉堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）蛋白表達，促進脂肪酸β氧化[25-26]，并且肉桂提取物/肉桂酸還能借助β3 腎上腺素受體（β3AR）/PKA途徑或并通過AMPK 增強過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑1-α（PGC1α）、解偶聯(lián)蛋白-1（UCP1）蛋白與基因表達和促進激素敏感脂肪酶（HSL）及ACC磷酸化；肉桂多酚增加二酰基甘油?；D(zhuǎn)移酶2表達，增強脂肪合成，并促進脂肪分解和產(chǎn)熱，進而減少細胞脂質(zhì)積聚，縮小脂肪細胞和減少內(nèi)臟脂肪組織[16,25-27]。此外，肉桂醛通過下調(diào)PPARγ、CCAAT/增強結(jié)合蛋白α（C/EBPα）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）表達抑制前脂肪細胞分化和生成脂肪組織[28]。

在肝組織細胞，肉桂提取物（含原花青素A 和B）促進了肝糖原儲存、細胞葡萄糖消耗和胰島素抵抗細胞葡萄糖消耗[13,20]。肉桂提取物還提高STZ 誘導(dǎo)糖尿病大鼠肝組織ATP、ADP 和AMP 水平[29]；肉桂多酚促進高脂飲食大鼠肝組織PPARα和IRS蛋白表達[30]。這表明，肉桂能夠通過胰島素信號通路調(diào)控肝組織細胞能量代謝。研究還顯示，肉桂多酚能夠抑制SREBP1及其下游脂肪酸合成酶（FAS）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶1（SCD1）表達，并通過調(diào)控AMPK-ACC 通路改善肝組織細胞脂質(zhì)代謝[30-31]。此外，肉桂提取物還能抑制葡萄糖苷酶活性[32-33]，減少腸道葡萄糖吸收，降低餐后血糖。

2.2.2 保護胰島β細胞，促進胰島素分泌

糖尿病主要的發(fā)病機制是胰島素相對或絕對缺乏。肉桂提取物/肉桂多酚能夠維持STZ 誘導(dǎo)下小鼠胰島β細胞數(shù)量，提高胰腺組織胰島素表達和血清胰島素水平[34-35]，同時促進INS-1細胞葡萄糖刺激胰島素分泌[36]。一方面，肉桂多酚能夠提高胰腺細胞Akt 蛋白表達及其磷酸化，進而通過Akt 信號通路調(diào)控下游GLUT4 和GSK3 等靶分子，調(diào)節(jié)胰島細胞葡萄糖代謝和胰島素分泌，并介導(dǎo)胰島細胞生長與存活[34]；另一方面，肉桂提取物能夠限制胰腺組織核因子-κB（NFκB）、NF-κB 抑制分子（IκB）和IκB 抑制分子（IKK）蛋白表達和IκBα磷酸化水平，進而抑制NF-κB 信號通路，降低炎癥因子表達，從而改善炎癥反應(yīng)，保護胰島β細胞[35]。此外，肉桂多酚還能提高STZ誘導(dǎo)小鼠胰腺組織超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性，降低丙二醛（MDA）水平，原花青素三聚物能夠體外抑制H2O2誘導(dǎo)胰島β細胞產(chǎn)生活性氧，進而抑制局部氧化應(yīng)激，保護胰島β細胞[37-38]。

2.2.3 抑制炎癥反應(yīng)

2 型糖尿病被認為是一種慢性炎癥性疾病。體外研究顯示，肉桂提取物和肉桂醛能夠抑制單核細胞分泌白細胞介素-8（IL-8）[39]，肉桂多酚提高巨噬細胞和脂肪細胞抗炎基因鋅指蛋白36（ZFP36/TPP）表達水平[27]。Meta 回顧分析也提示，肉桂能夠改善慢性炎癥狀態(tài)下血清C 反應(yīng)蛋白（CRP）[40]。這些表明，肉桂具有抗炎作用。進一步研究揭示，肉桂提取物/肉桂醛能夠減少LPS 刺激下細胞Toll 樣受體4（TLR4）聚集，并通過Src/脾酪氨酸激酶聯(lián)級反應(yīng)抑制NF-κB信號通路活性，下調(diào)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、干擾素β（IFNβ）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）表達，抑制產(chǎn)生TNF-α、IFNβ、NO 和前列腺素E2 等[41-42]。在放線菌聚集菌誘導(dǎo)的巨噬細胞，肉桂醛能夠抑制TLR4、TNF 受體關(guān)聯(lián)因子6（TRAF6）和β干擾素TIR 結(jié)構(gòu)域銜接蛋白（TRIF）蛋白表達，并下調(diào)NF-κB、JNK 和p38 磷酸化，進而減少細胞分泌TNF-α和IL-1β。結(jié)果表明，肉桂是通過TLR4 并借助于TRAF6 或TRIF 依賴途徑干擾NF-κB 和MAPK 信號通路，抑制細胞分泌炎癥細胞因子[43]。此外，肉桂醛還能下調(diào)放線菌聚集菌誘導(dǎo)巨噬細胞黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）、凋亡相關(guān)的斑點樣蛋白（ASC）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（Caspase-1）和IL-1β前體蛋白表達，抑制AIM2 炎癥小體形成，減少細胞分泌IL-1β[43]。事實上，肉桂可通過其抗炎作用有效保護胰島細胞和防治糖尿病腎病[35,44]。

2.2.4 抗氧化作用

糖尿病往往存在著高水平氧化應(yīng)激，表現(xiàn)為循環(huán)系統(tǒng)和局部肝臟、腎臟、胰腺等組織過氧化氫酶（CAT）、SOD、GSH-Px、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GSH）等氧化應(yīng)激指標水平持續(xù)下降，而MDA則升高[37,45]，這促進了糖尿病及其慢性并發(fā)癥如糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。研究顯示，肉桂具有抗氧化作用[46-47]。肉桂多酚能夠提高高脂高糖飲食和STZ 誘導(dǎo)糖尿病小鼠胰腺組織SOD和GSH-Px 活性，降低MDA 水平，并降低高脂飲食誘導(dǎo)大鼠血清和肝臟MDA 水平，提高肝臟SOD、GSH-Px和CAT 活性[30,37]；而肉桂酸也能提高糖尿病大鼠血漿、肝臟和腎臟組織CAT、SOD、GSH-Px 活性和GSH 水平，并降低MDA 水平，有效防治糖尿病并發(fā)癥[45]。進一步研究顯示，肉桂多酚能夠提高高脂飲食誘導(dǎo)大鼠肝臟抗氧化蛋白NF-E2 相關(guān)因子2（Nrf2）及其下游抗氧化蛋白酶血紅素氧合酶-1（HO-1）蛋白表達[30]；肉桂醛同樣激活了角質(zhì)細胞Nrf2/HO-1信號通路而具有抗氧化作用[48]。結(jié)果表明，肉桂能夠通過Nrf2/HO-1 信號通路發(fā)揮其抗氧化作用防治糖尿病。

2.2.5 其他

長期高血糖可加快蛋白非酶糖基化共價修飾，最終產(chǎn)生晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs），這在糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。肉桂提取物和原花青素B2 分別通過抗氧化和清除活性羰基化合物作用抑制AGEs 形成[46,49]，減少AGEs 在腎臟、血管中累積[49-50]。而且，肉桂醛能夠通過抑制JAK2-STAT1/STAT3 信號聯(lián)級反應(yīng)減少AGEs 損傷人腎小管上皮細胞，維持NO 濃度和PKG 活性，進而降低膠原蛋白IV表達[51]。原花青素B2能改善AGEs介導(dǎo)的腎小球足細胞蛋白nephrin 和podocin 表達[50]。因此，肉桂對糖尿病腎病具有較好的防治效果[44,50-51]。

此外，肉桂醛能夠加快人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖、遷移和形成小管，促進分泌血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF），這與PI3K 和MAPK 信號通路活性上調(diào)相關(guān)[52]。而且，肉桂醛能有效縮小糖尿病小鼠傷口，促進VEGF 表達和血管形成，加快傷口愈合[52]。因此，肉桂醛能夠通過激活PI3K 和MAPK 信號通路促進血管形成，加快糖尿病傷口愈合。

3 結(jié)語與展望

消渴以陰虛為本，燥熱為標，并往往伴有瘀血、痰濕[6-7]。機體陽氣易被痰瘀所阻，并可陰損及陽，導(dǎo)致陰陽兩虛。陽氣不足，推動乏力，致津液輸布失常、血運不暢，產(chǎn)生痰濁、瘀血，導(dǎo)致惡性循環(huán)。痰濁證與肥胖、高脂血癥密切關(guān)聯(lián)[53]，而血瘀證則與微循環(huán)障礙密切相關(guān)[54]。陽虛可在體溫、脈率、血壓等方面發(fā)生改變[55]，同時發(fā)生微循環(huán)障礙[56]。消渴病機主要涉及到肺、脾、腎，以腎為關(guān)鍵，所以消渴陽虛主要在于腎陽虧虛[7]。腎陽虛與下丘腦-垂體-腎上腺軸神經(jīng)內(nèi)分泌，細胞分子免疫學、亞細胞結(jié)構(gòu)學、代謝組、基因組、蛋白組等方面改變密切相關(guān)[57]。

結(jié)合扶陽療法可有效改善消渴患者的癥狀[58]、糖脂代謝、胰島β細胞功能和胰島素抵抗[59-60]，并具有抗炎的作用[61]。因此，消渴的治療要重視扶陽，保護機體陽氣，以恢復(fù)機體正常的物質(zhì)代謝，從而增強機體抗病祛邪和康復(fù)的功能。正是基于扶陽學說對消渴的認識，扶陽藥肉桂已用于臨床治療糖尿病。肉桂能夠改善糖脂代謝和胰島素抵抗，保護胰島β細胞和促進胰島素分泌，具有抗炎、抗氧化的作用，并能抑制AGEs 形成及其誘導(dǎo)的病理生理效應(yīng)，促進傷口愈合。但肉桂有多個品種，其有效成分和含量可能存在一定差異；臨床研究時，納入的研究對象在種族、地域、個體等方面也存在著一定差異，使得肉桂防治糖尿病的臨床研究結(jié)果還存在著不一致，這需要進一步對不同品種肉桂之間的差異和擴大臨床樣本量進行研究。另一方面，糖尿病以糖脂代謝紊亂為主要臨床表現(xiàn)，慢性糖脂毒性會損傷胰島β細胞，脂代謝紊亂也能誘發(fā)代謝性炎癥，肉桂是否能夠改善這些病理生理過程及其科學內(nèi)涵又是什么？這需要進一步研究。研究揭示扶陽藥肉桂防治糖尿病的科學內(nèi)涵將有助于進一步豐富扶陽學說理論，并為臨床應(yīng)用肉桂防治糖尿病提供新策略和科學依據(jù)。