尹 航 吳華偉 錢曉哲 唐 健 潘文標(biāo) 趙曉菁

肺是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位之一，隨著惡性腫瘤的治療技術(shù)和手段不斷發(fā)展，腫瘤患者的生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，故肺部轉(zhuǎn)移瘤的患病率呈逐年增高趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，>75%的肺轉(zhuǎn)移瘤患者合并肺外轉(zhuǎn)移，僅約15%～25%的患者轉(zhuǎn)移灶局限于肺內(nèi)且符合根治性切除適應(yīng)證[1]。因此，對(duì)于轉(zhuǎn)移瘤患者的全面評(píng)估十分重要，全身PET-CT檢查可評(píng)估患者的全身情況，但對(duì)于直徑<1 cm的肺部轉(zhuǎn)移瘤，其作用有限。肺部轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)的基本原則是盡可能完整切除轉(zhuǎn)移灶，盡量多保留肺組織，以提高患者的生存率并改善其生存質(zhì)量。讀片遺漏對(duì)患者的預(yù)后有一定的影響，故術(shù)前通過讀片明確肺部轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量和位置對(duì)制訂手術(shù)方案和判斷手術(shù)效果具有重要意義。

隨著大數(shù)據(jù)分析的應(yīng)用和人工智能(artificial intelligence，AI)技術(shù)的計(jì)算能力顯著提高，以及新的深度學(xué)習(xí)算法的開展，AI的應(yīng)用范圍越來越廣泛。AI讀片技術(shù)可從影像學(xué)檢查的圖像中提取出肉眼易遺漏的信息，從而提高圖像的診斷準(zhǔn)確率。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胸外科應(yīng)用AI技術(shù)讀片，以期提高肺部轉(zhuǎn)移瘤檢出率和手術(shù)完整切除率，避免不當(dāng)?shù)氖中g(shù)，減少患者的創(chuàng)傷。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年1月—2020年1月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胸外科行手術(shù)治療的169例肺部轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)前和術(shù)后隨訪的影像學(xué)資料(包括患者術(shù)前胸部CT、全身PET-CT檢查資料，術(shù)后隨訪胸部CT檢查資料，原發(fā)疾病部位的影像學(xué)資料)。169例患者中，男101例、女68例，年齡范圍14～79歲，年齡為(57.4±12.3)歲； ≤55歲患者48例、>55歲患者121例。原發(fā)腫瘤：結(jié)直腸癌66例，泌尿系統(tǒng)腫瘤29例(腎癌22例、膀胱癌6例、前列腺癌1例)，肝癌22例，乳腺癌18例，頭頸頜面部來源腫瘤11例(鼻咽癌4例、唾液腺癌2例、喉癌1例、舌癌1例、腮腺癌1例、甲狀腺癌2例)，骨和軟組織肉瘤7例，婦科腫瘤7例(宮頸癌2例、子宮內(nèi)膜癌2例、卵巢癌3例)，生殖系統(tǒng)腫瘤4例(精原細(xì)胞腫瘤、葡萄胎各2例)，胃十二指腸腫瘤4例，胰腺癌1例。寡轉(zhuǎn)移患者130例，多發(fā)轉(zhuǎn)移患者39例。

1.2 方法 對(duì)于原發(fā)腫瘤的復(fù)發(fā)多依靠影像學(xué)檢查來診斷；對(duì)于出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展，以及除肺以外的第二靶器官轉(zhuǎn)移多依靠影像學(xué)檢查結(jié)合病理學(xué)檢查來診斷。采用AI讀片技術(shù)與人工讀片相結(jié)合的方法對(duì)比患者術(shù)前與術(shù)后隨訪的影像學(xué)資料，統(tǒng)計(jì)經(jīng)過AI讀片后考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤的結(jié)節(jié)、手術(shù)中切除的結(jié)節(jié)、未被切除但AI讀片后考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤的結(jié)節(jié)，判定術(shù)后“復(fù)發(fā)”的結(jié)節(jié)是否為原來的影像學(xué)資料上遺漏或存疑的結(jié)節(jié)。如果術(shù)前AI讀片與人工讀片相結(jié)合后考慮的肺部轉(zhuǎn)移瘤與手術(shù)切除結(jié)節(jié)相符，且在隨訪中未發(fā)現(xiàn)原有結(jié)節(jié)增大，則認(rèn)為該患者肺部轉(zhuǎn)移瘤被完整切除。讀片分為兩個(gè)部分：①由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師和兩名有豐富讀片經(jīng)驗(yàn)的胸外科醫(yī)師分別讀片，記錄考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤的結(jié)節(jié)并匯總；同時(shí)將患者影像學(xué)資料應(yīng)用上海皓樺科技股份有限公司提供的AI軟件進(jìn)行讀片。②將人工讀片和AI讀片的肺結(jié)節(jié)全部檢出，由放射科醫(yī)師和胸外科醫(yī)師共同讀片，確定考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量，重點(diǎn)標(biāo)記考慮為肺部轉(zhuǎn)移瘤但手術(shù)未切除的結(jié)節(jié)，在隨訪過程中觀察這些結(jié)節(jié)有無進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo) 將患者出現(xiàn)原發(fā)腫瘤的原位復(fù)發(fā)或出現(xiàn)除肺以外的第二靶器官轉(zhuǎn)移作為隨訪終點(diǎn)。將性別(男、女)、年齡(≤55歲、>55歲)、原發(fā)腫瘤病理類型[結(jié)直腸腫瘤、肝臟腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、乳腺腫瘤、頭頸頜面部腫瘤、骨和軟組織肉瘤、婦科和生殖系統(tǒng)腫瘤、其他腫瘤(胃十二指腸腫瘤和胰腺腫瘤)]、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否為寡轉(zhuǎn)移納入基線資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。肺部轉(zhuǎn)移瘤寡轉(zhuǎn)移按照結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識(shí)(2018版)[2]的分類標(biāo)準(zhǔn)定義，≤4處轉(zhuǎn)移灶為寡轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件和R軟件。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(n)和百分率(%)表示。采用Kaplan-Meier法計(jì)算術(shù)前讀片遺漏患者、非遺漏患者術(shù)后1、2、3年的無進(jìn)展生存率(progression-free surial，PFS)，采用log-rank法比較兩者間的差異。采用單因素和多因素CoX分析確定影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 肺部轉(zhuǎn)移瘤患者的隨訪情況 169例患者中，8例術(shù)后失訪，2例死于非腫瘤相關(guān)原因；其余159例患者每年隨訪時(shí)進(jìn)行原發(fā)疾病和胸部CT檢查，直至隨訪終點(diǎn)事件發(fā)生。61例患者出現(xiàn)全身不同部位的腫瘤進(jìn)展，包括原發(fā)腫瘤局部復(fù)發(fā)或肺以外第二靶器官轉(zhuǎn)移45例(其中11例合并肺部進(jìn)展)、單純肺部進(jìn)展16例；其余98例患者暫無明確腫瘤進(jìn)展證據(jù)。單純或合并肺部進(jìn)展的27例患者中，因術(shù)前讀片遺漏導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展13例(48.15%，13/27)，其中僅為術(shù)前讀片遺漏6例、術(shù)前讀片遺漏+新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤7例；新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤20例(74.07%，20/27)，其中僅為新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤13例、術(shù)前讀片遺漏+新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤7例；轉(zhuǎn)移瘤切緣復(fù)發(fā)2例(7.40%，2/27)，其中單純切緣復(fù)發(fā)1例、術(shù)前讀片遺漏+新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤+切緣復(fù)發(fā)1例。

2.2 不同類型原發(fā)腫瘤患者肺部轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展情況 術(shù)前讀片遺漏腫瘤進(jìn)展6例，其中結(jié)直腸腫瘤3例、泌尿系統(tǒng)腫瘤1例、乳腺腫瘤1例、頭頸頜面部腫瘤1例。新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤13例，其中結(jié)直腸腫瘤4例、肝臟腫瘤2例、泌尿系統(tǒng)腫瘤1例、乳腺腫瘤3例、頭頸頜面部腫瘤1例、婦科腫瘤1例、胰腺腫瘤1例。術(shù)前讀片遺漏腫瘤進(jìn)展+新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤7例，其中結(jié)直腸腫瘤4例、肝臟腫瘤2例、泌尿系統(tǒng)腫瘤1例。

2.3 術(shù)前讀片遺漏對(duì)患者的術(shù)后PFS的影響 13例術(shù)前讀片有遺漏的患者術(shù)后1、2、3年的PFS分別為76.9%(10/13)、69.9%(9/13)、53.8%(7/13)，146例術(shù)前讀片無遺漏的患者分別為80.8%(118/146)、74.0%(108/146)、68.5%(100/146)。術(shù)前讀片無遺漏患者術(shù)后1、2、3年P(guān)FS均顯著高于術(shù)前讀片有遺漏者(P值均<0.05)。

2.4 肺部轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤是否系寡轉(zhuǎn)移(HR=4.636,95%CI為4.201～5.117)、原發(fā)腫瘤病理類型(HR=1.373,95%CI為1.312～1.438)、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除(HR=1.632,95%CI為1.580～1.686)為影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，年齡(HR=0.993,95%CI為0.969～1.018)、性別(HR=0.969,95%CI為0.911～1.030)不是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P值均>0.05)。剔除年齡、性別因素后的多因素COX分析結(jié)果顯示，腫瘤是否系寡轉(zhuǎn)移(HR=3.211，95%CI為2.839～3.565)、原發(fā)腫瘤病理類型(HR=1.339，95%CI為1.279～1.402)、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除(HR=1.485，95%CI為1.439～1.536)是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，其中，腫瘤是否系寡轉(zhuǎn)移與患者預(yù)后的相關(guān)性最高。

3 討 論

隨著惡性腫瘤患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)和CT技術(shù)在臨床應(yīng)用的普及，肺部轉(zhuǎn)移瘤發(fā)現(xiàn)率逐年升高。目前，AI讀片技術(shù)在臨床的應(yīng)用越來越多，在近期的AI讀片與人工讀片的比賽中，AI讀片技術(shù)突顯了其快速的計(jì)算能力、高效的學(xué)習(xí)能力和不知疲倦的持久性，可見AI技術(shù)具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

目前絕大多數(shù)的AI讀片軟件仍處于初級(jí)階段，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胸外科將其應(yīng)用于尋找肺部轉(zhuǎn)移瘤，而不是用于判別肺結(jié)節(jié)性質(zhì)。目前的AI讀片軟件僅能用于尋找和發(fā)現(xiàn)更多的肺結(jié)節(jié)，雖經(jīng)過深度學(xué)習(xí)技術(shù)和卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)的改進(jìn)，但仍僅能對(duì)結(jié)節(jié)的良惡性做出初步判斷，尚未對(duì)各種類型轉(zhuǎn)移瘤的形態(tài)及其生物學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行深度學(xué)習(xí)。在臨床實(shí)踐中，有經(jīng)驗(yàn)的讀片者易受讀片時(shí)的狀態(tài)、視野范圍、時(shí)間限制等因素影響而導(dǎo)致漏診或判斷失誤。容易漏診的4類肺結(jié)節(jié)為微小(直徑為1～3 mm)結(jié)節(jié)，肺門血管旁、氣管旁或鄰近縱隔的結(jié)節(jié)，胸膜下的小結(jié)節(jié)，形態(tài)非典型的類圓形小結(jié)節(jié)。

與人工讀片相比，AI讀片技術(shù)在尋找肺結(jié)節(jié)方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)，但準(zhǔn)確度不高，因此需要通過人工讀片對(duì)結(jié)節(jié)逐個(gè)復(fù)核，以降低肺轉(zhuǎn)移瘤漏診的概率。

3.1 手術(shù)完整切除肺部轉(zhuǎn)移瘤的意義 腫瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，表明原發(fā)腫瘤已進(jìn)展至晚期。Martini等[3]的研究結(jié)果顯示，在有效控制原發(fā)腫瘤后，采用保守方案治療的肺部轉(zhuǎn)移瘤患者5年生存率<5%。早在1927年，Divis施行了第1例肺部轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)并獲得成功；1991年，美國(guó)成立國(guó)際肺轉(zhuǎn)移瘤注冊(cè)中心，收集了歐美18個(gè)中心大量肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)的臨床資料，得出了肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)是安全、有效的結(jié)論[4]。

研究結(jié)果表明，在結(jié)直腸癌[5]、肝癌[6]、乳腺癌[7]、泌尿系統(tǒng)腫瘤、頭頸頜面部腫瘤[8]、婦科和生殖系統(tǒng)腫瘤、軟組織肉瘤、黑色素瘤等常見惡性腫瘤發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者中，一部分經(jīng)過篩選的患者(原發(fā)腫瘤控制好、無肺外轉(zhuǎn)移、可以完整切除肺轉(zhuǎn)移灶)行肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后可獲得較好的臨床效果。

3.2 AI讀片技術(shù)在臨床診療中的作用 AI讀片技術(shù)對(duì)于肺部轉(zhuǎn)移瘤患者的術(shù)前評(píng)估十分重要，其可決定是否切除腫瘤、如何切除腫瘤和切除腫瘤的范圍等。AI讀片技術(shù)能協(xié)助臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)全部的肺結(jié)節(jié)，從而篩選出所有的肺部轉(zhuǎn)移瘤；對(duì)于可徹底切除的寡轉(zhuǎn)移瘤首選手術(shù)切除，對(duì)于無法完整切除的腫瘤建議選擇保守治療，對(duì)于可切除的多發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤建議行綜合診斷和治療的評(píng)估，以確定手術(shù)和藥物治療的最佳時(shí)機(jī)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胸外科收治了14例在外院行肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后“復(fù)發(fā)”的患者，通過對(duì)其術(shù)前影像學(xué)資料分析發(fā)現(xiàn)，其中11例患者于數(shù)月后發(fā)現(xiàn)的“復(fù)發(fā)腫瘤”在術(shù)前已存在，因腫瘤太小或位置隱蔽，故在讀片時(shí)被遺漏。同樣，對(duì)于術(shù)前AI評(píng)估提示肺部轉(zhuǎn)移瘤無法手術(shù)切除的患者，不需行手術(shù)治療。本研究中，13例術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)因術(shù)前讀片遺漏而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展的患者，如術(shù)前采用AI讀片技術(shù)評(píng)估，可制訂更好的治療方案。本研究中，7例經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為新發(fā)的肺部轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后隨訪近6年無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移證據(jù)，相關(guān)腫瘤指標(biāo)亦基本正常，按照結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移多學(xué)科綜合治療專家共識(shí)(2018版)[2]的分類標(biāo)準(zhǔn)定義為寡轉(zhuǎn)移瘤(轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量≤4個(gè))，表明寡轉(zhuǎn)移瘤患者手術(shù)效果較好，因此術(shù)前評(píng)估轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量對(duì)于患者預(yù)后具有重要意義。

目前的AI技術(shù)已被應(yīng)用于諸多臨床實(shí)踐中，如在影像科開展的讀片、診斷和治療策略制訂方面的應(yīng)用，AI讀片技術(shù)聯(lián)合人工讀片可減少肺和轉(zhuǎn)移瘤的漏診[9]。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前讀片未遺漏患者術(shù)后1、2、3年P(guān)FS均顯著高于術(shù)前讀片遺漏者。然而，患者的預(yù)后并不完全取決于讀片后肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除，原發(fā)腫瘤的類型、分期，以及患者是否接受科學(xué)規(guī)范的綜合治療均可影響其預(yù)后。本研究單因素和多因素分析結(jié)果均顯示，腫瘤是否系寡轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤病理類型、肺部轉(zhuǎn)移瘤是否被完整切除是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

3.3 隨訪的意義 首次發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤后應(yīng)先行一段時(shí)間隨訪，再考慮行手術(shù)治療，尤其當(dāng)患者同期存在腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平升高時(shí)。研究結(jié)果表明，肺部轉(zhuǎn)移瘤患者相關(guān)的腫瘤指標(biāo)物水平(如結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的CEA[5]、肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的AFP[6])顯著高于正常值是手術(shù)效果不佳的危險(xiǎn)因素。如患者行肺部轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)后不久即發(fā)現(xiàn)新的肺部轉(zhuǎn)移瘤，且相關(guān)腫瘤指標(biāo)水平較高時(shí)，立即手術(shù)可能對(duì)患者的遠(yuǎn)期預(yù)后并無明顯改善，而根據(jù)原發(fā)腫瘤的類型、病理、分期制訂出科學(xué)的隨訪或藥物治療周期，將有助于發(fā)現(xiàn)隱藏在肺內(nèi)、肺外的轉(zhuǎn)移病灶。隨訪期間可對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行化學(xué)治療、靶向治療或免疫治療；患者經(jīng)過一段時(shí)間的隨訪，如轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量無增多，可行手術(shù)治療；如肺轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)量增多，則認(rèn)為這類患者手術(shù)獲益低，遠(yuǎn)期效果不佳，建議經(jīng)多學(xué)科綜合診斷和治療后再選擇合適的治療方案。

新發(fā)肺部轉(zhuǎn)移瘤的患者預(yù)后較差。因此，隨訪可篩查出預(yù)后不良的患者，從而選擇更合適的治療方案，避免對(duì)患者施行低獲益的手術(shù)。

3.4 手術(shù)切除的范圍 肺部轉(zhuǎn)移瘤的治療原則為盡量切除病變肺組織，保留正常肺組織，不宜行全肺切除手術(shù)。發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移瘤表明患者已處于腫瘤晚期，行肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后，建議仍需要針對(duì)原發(fā)疾病進(jìn)行放射和化學(xué)治療或靶向免疫治療。有研究[10]結(jié)果表明，因肺部轉(zhuǎn)移瘤行全肺切除術(shù)的患者術(shù)后生存時(shí)間<2年。因此，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院胸外科認(rèn)為，肺部轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)應(yīng)以肺楔形切除、肺段切除、肺葉切除為主，避免行全肺切除術(shù)。本研究中有2例腫瘤較大(直徑>2 cm)的患者行肺楔形切除術(shù)，術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)切緣復(fù)發(fā)。因此，對(duì)于較大的轉(zhuǎn)移瘤，建議至少行肺段切除術(shù)。

目前，關(guān)于肺部轉(zhuǎn)移瘤的診斷和治療仍處于探索階段，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與多學(xué)科綜合診斷和治療的理念深入人心，肺部轉(zhuǎn)移瘤的手術(shù)指征和原則將不斷得以完善，最終患者可獲得越來越好的治療效果。

人工讀片傾向于發(fā)現(xiàn)有問題的肺結(jié)節(jié)，而目前的AI讀片技術(shù)的主要作用是幫助臨床醫(yī)師發(fā)現(xiàn)易被肉眼忽略的結(jié)節(jié)。因此，人機(jī)共同讀片的靈敏度、特異度均高于單純?nèi)斯ぷx片或者單純AI讀片。經(jīng)過病理學(xué)檢查的驗(yàn)證，證實(shí)了AI讀片在經(jīng)過專業(yè)醫(yī)師審核后可較真實(shí)地反映患者肺部轉(zhuǎn)移瘤的情況，如將此技術(shù)應(yīng)用于臨床，可更好地篩選適合手術(shù)的患者，為肺部轉(zhuǎn)移瘤的患者提供更合適的治療方案。

因本研究?jī)H為單中心回顧性分析，樣本量和隨訪時(shí)間均不足，故研究結(jié)果可能存在一定偏倚，尚待進(jìn)一步隨訪總結(jié)，分析相關(guān)結(jié)果和預(yù)后的危險(xiǎn)因素。