毛文鋒，司春嬰，王 賀，邱承杰，解金紅＊＊，關懷敏

（1.河南中醫(yī)藥大學 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院心血管內科第三病區(qū)鄭州 450000；3.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院心臟中心 鄭州 450000）

心房顫動（房顫，atrial fibrillation，AF）是臨床上一種常見的心律失常，截至2010年，全球房顫患者估測約3350萬例，歐洲和美國的中年人每4個就有1個會罹患[1]，在亞洲則為1%[2]，房顫的患者率及發(fā)生率逐步增加，房顫加重心力衰竭和腦卒中風險，影響生活質量。房顫的高發(fā)病率與患病率不僅給患者帶來痛苦，也給社會帶來經濟壓力，是目前嚴重危害人群健康的心血管流行病。近年來，隨著國內外學者對房顫基礎與臨床研究的深入，特別是在發(fā)病機制、影響因素等方面取得了很大進展，充分認識房顫的發(fā)病機制對于房顫治療有重要意義。本文通過研究分析近年國內外相關文獻，從西醫(yī)和中醫(yī)的角度分別對房顫發(fā)病機制及治療進行闡述。

1 西醫(yī)對房顫發(fā)病機制的研究

近年來，通過對房顫發(fā)病機制的大量研究，結果表明其發(fā)生不是某一機制單一導致的。隨著對電重構、結構重構、局灶驅動和折返機制等的研究，以及非藥物治療手段的深入，認為房顫是多種機制共同作用的結果。同時，分子生物學、遺傳學、炎癥因子等作用機制也已成為研究熱點。

1.1 心房電重構

目前，房顫電生理機制主要認為房顫的發(fā)生需要觸發(fā)和維持機制，通過心房顫動反復觸發(fā)及刺激，將導致心房電重構，引起心房電生理異常變化。1995年Wijffels等[3]首次在山羊房顫模型研究中發(fā)現了有利于房顫維持的心房重構因素：心房連續(xù)或反復刺激后，心房有效不應期（atrial effective refractory period，AERP）縮短，心房不應期頻率自適應行下降，提出了心房電生理重構（atrial electrical remodeling，AER）概念，認為心房肌細胞離子通道改變，是由房顫的反復發(fā)作或者連續(xù)刺激引起的，即房顫本身可引起心房電生理改變，以此提出“房顫致房顫”（Atrial fibrillation begets atrial fibrillation）假說，該研究成為房顫電重構研究典范。細胞離子通道電流變化引起的心房肌細胞電生理特性變化，是房顫發(fā)生的基礎，主要有鈉離子通道、鉀離子通道、鈣離子通道的改變。

有研究認為，房顫發(fā)生與維持與鈣超載有很大關系，Molina等[4]在心衰房顫患者中發(fā)現，L-Ca2+電流異常，可能是作為AF的觸發(fā)因素，隨后產生心房電重構。Kamad等[5]左心室肥大大鼠模型中發(fā)現，β-受體刺激的電生理變化和心律失常與鈣/鈣調素依賴蛋白激酶ii（CaMKII）活性的增加密切相關。而房顫的發(fā)生可導致心房的結構重構，結構重構又使房顫易于發(fā)生和維持，兩者的相互作用并最終加重心房肌損傷，誘導心肌電紊亂進一步加重。

未來，通過對與Ca2+電流異常相關導致的心房電重構進行干預，能夠為房顫的治療提供一些新的方向。

1.2 心房結構重構

在超微結構上，心房結構重構的變化主要表現為：細胞大小增加、糖原積聚、連接蛋白表達改變、線粒體形狀的變化、核染色體同緣性分布、肌溶解、肌質網斷裂等[6]。由于心房肌內細胞功能改變，過度細胞外基質（extracellular matrix，ECM）沉積會引起心肌纖維化，從而導致心肌細胞間傳導發(fā)生改變并形成折返激動。

有研究表明，縫隙連接蛋白與心房纖維化有密切關系，電重構可以看作是結構重構的微觀改變，Zhang等[7]在心房細胞發(fā)現，縫隙連接蛋白40（Connexins 40，Cx40）的下調抑制了鉀電壓-門控通道（potassium voltage-gated channel subfamily A member 5，kcna5）的表達，同時，對kcna5的沉默也抑制了Cx40的表達，證明房顫患者心房肌細胞電重構和結構重構的綜合作用可能是房顫發(fā)病機制的重要因素。Noureldin[8]等在對房顫與Cx40變異基因研究中發(fā)現，Cx40q236型能降低縫隙連接（gap junction，GJ）等功能狀態(tài)，導致心房結構重構，在房顫的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。Qiu等[9]在對慢性腎病與心房顫動關系研究中發(fā)現，慢性腎病引起嚴重的心房間質纖維化和連接蛋白重塑，同時NLRP3炎性小體升高可能是心房顫動發(fā)生的潛在中介之一。

心房結構重構比電重構更不容易恢復，對房顫過程轉化影響更大，尋求致心房結構重構的上游療法，或許是突破預防及治療房顫的新方向。

1.3 心房代謝重構

機體內，心臟電活動與機械活動需要能量，其中大部分能量來源于脂肪酸，另外一部分來源于葡萄糖、乳酸和酮體及少量其他物質。在房顫發(fā)生時，心房肌細胞發(fā)生糖酵解代謝失調，葡萄糖氧化及FA氧化相關的酶活性降低，三羧酸（Tca）循環(huán)調節(jié)改變，電子傳遞鏈代謝能量供應系統(tǒng)紊亂[10]。

Bai等[11]通過對小鼠不同組織中?；o酶A分子的鑒定，發(fā)現琥珀酰輔酶A是心臟中最豐富的酰基輔酶A分子，并提出琥珀酸化是心房纖顫時心臟能量代謝的一種新的潛在調節(jié)模型的假說。代謝重構又促進電重構和結構重構，并促進房顫持續(xù)發(fā)生，形成惡性循環(huán)。細胞能量代謝在房顫的發(fā)生與維持有著密切的關系，目前在該探索方面所做工作相對較少，重視細胞代謝變化在房顫時電生理、心房結構以及收縮特性的調節(jié)作用，發(fā)現新的突破點，為房顫的預防及治療帶來機會。

1.4 經典假說

諸多學者在大量實驗研究和臨床觀察基礎上，對房顫的發(fā)生機制提出了種種假說，包括多重小波折返假說、異位局灶觸發(fā)機制等。由Moe提出的多重小波折返假說以及“主導環(huán)學說”不斷被實驗印證。房顫發(fā)生的過程主要是快速的局灶性的興奮點異位放電直接誘發(fā)房顫，多在肺靜脈等異位興奮灶處，或在維持基質的基礎上形成折返后誘發(fā)。Jones等[12]在對陣發(fā)性心房顫動發(fā)生時觸發(fā)器與底物相互作用的研究中，證明在陣發(fā)性房顫患者中，觸發(fā)和觸發(fā)底物基質存在相互作用且關系較為復雜，其發(fā)生有著一定的啟動機制，陣發(fā)性房顫的發(fā)生與維持與異位活動和功能交互作用有關，并印證了以往的經典假說。

有學者研究發(fā)現，房顫與焦慮癥之間存在關聯(lián)，可能是房顫的獨立危險因素，可作為一種觸發(fā)，產生致心律失常的底物，并調節(jié)自主神經系統(tǒng)，誘發(fā)房顫[13]。其研究也給目前關于房顫發(fā)生機制以及治療房顫的臨床策略帶來新的思路及方法，使經典假說得到了新的發(fā)展。隨著對心房重構及各種標測技術更深一步研究，認為既往經典假說都具有其合理性，只是在房顫演變的不同階段起著不同作用。

1.5 氧化應激

氧化應激在房顫發(fā)生與維持中都起著重要作用。氧化應激是指生物體在受到傷害刺激時，體內抗氧化與促氧化系統(tǒng)失衡，氧化產物蓄積如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）過多并導致組織結構損傷，引起細胞離子通道改變、細胞凋亡以及啟動纖維化。ROS作為第二信使介導了許多生理性與病理性細胞事件，正常情況下的ROS能維持機體正常功能，超出正常水平的ROS則可以導致DNA損傷、促使細胞凋亡及壞死，此過程不僅增強了炎性反應，又會使組織損傷進一步加重，使心房發(fā)生結構重構和電重構，并導致房顫的發(fā)生。目前認為還原型輔酶Ⅱ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶是ROS的重要來源，氧化應激發(fā)生時，NADPH各亞單位聚集，激活NADPH，產生ROS，這些ROS作用于心肌組織，引起細胞離子通道改變、細胞凋亡以及啟動纖維化。NADPH4與心肌重構有密切關系，在Stevenson等[14]研究中發(fā)現NADPH4小鼠通過降低可溶性環(huán)氧化物水解酶活性從而降低炎癥因子的產生，進而減少相關氧化應激的發(fā)生，拮抗心肌重構現象。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導AF的模型中可觀察到ROS大量增加和CaMKⅡ磷酸化激活，然而NADPH氧化酶亞型NOXp47敲除小鼠上述現象消失，同時AF也明顯減輕[15]。

總之，氧化應激可能通過觸發(fā)或促進心房電重構及結構重構，進而參與房顫的過程，通過對與房顫相關的氧化應激反應通路上游進行有效控制，或許能為房顫治療帶來進展。

1.6 炎癥

炎癥與房顫發(fā)展有著緊密聯(lián)系，房顫患者血清炎性因子水平升高，心房肌組織存在炎性細胞浸潤[16]。炎癥可能導致房顫，但同時房顫也可能會刺激炎癥發(fā)展，兩者相互影響促進。以往研究證實一系列的炎性因子如腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF）、白細胞介素2（Interleukin-2,IL-2）和血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor,PDGF）等均參與了房顫發(fā)生。

目前，Yao等[17]在心房顫動與炎癥反應之間的關系研究顯示，在陣發(fā)性房顫和慢性房顫患者心房心肌細胞中的NOD樣受體蛋白3（NLRP3）炎癥小體炎癥活動增加，NLRP3炎癥體在免疫細胞中介導含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1（cysteinyl aspartate specific proteinase1，caspase-1）激活和白細胞介素-1β釋放，完善NLRP3與房顫發(fā)生機制之間的聯(lián)系，為房顫治療帶來方法。Rosenberg等[18]在消融治療后復發(fā)性心房顫動患者與生物標志物的研究顯示，基質金屬蛋白酶2（MMP2）和組織金屬蛋白酶抑制劑2（TIMP2）或許作為復發(fā)性心房顫動患者的潛在預測因子。

未來階段，研究還需發(fā)現更能精準預測房顫發(fā)生的潛在生物標志物，以便能更好的發(fā)展治療房顫的方案。

1.7 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosteronesystem RAAS）激活

RAAS是體內重要的神經內分泌和旁分泌系統(tǒng)。近年來，已有大量研究證實RAAS激活在房顫發(fā)生、發(fā)展起到重要作用。已研究發(fā)現，血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）和AngⅡ受體阻滯劑（ARB）可以抑制心房有效不應期縮短。RAAS激活不僅可以改變離子通道變化，使心房肌細胞中L型鈣離子通道密度增加，還會引起心房肌超微結構改變[19]。Tadevosyan A等[20]在對細胞內AngII與心臟成纖維細胞中的核血管緊張素受體相互作用研究中發(fā)現，在犬心房顫動模型中，心房細胞內的AngII和核血管緊張素II-1型受體（AT1R）的蛋白質水平顯著升高，該結果首次表明，核AngII受體激活和內皮素II信號控制纖維細胞功能，可能具有病理生理意義。在對AngII介導心房顫動時房電和結構重構的不同模式研究中[21]，通過對比AngⅡ或生理鹽水處理小鼠3周，結果發(fā)現AngⅡ處理的小鼠左心房肌細胞內動作電位（AP）持續(xù)時間上有更大的延長，AngⅡ降低左房鈉電流，但不降低右心房鈉電流，在抑制蛋白激酶C后，這種還原是可逆的，AngⅡ通過改變膠原的表達和細胞外基質的調節(jié)而導致整個心房的纖維化，引起心房電和結構重構，創(chuàng)造了房顫基礎。Jansen等[22]在對AngII介導的心房顫動和心房重塑研究中，發(fā)現利鈉肽受體c（npr-c）作為利鈉肽通過特定的np受體之一，有著抗纖維化的作用，是一種影響心臟結構和功能的心臟保護激素，且在npr-c剔除小鼠中房顫時間明顯延長，動作電位持續(xù)時間延長，通過對其干預或許是預防房顫的新目標。

1.8 分子遺傳學

近年來研究表明，微小RNA（miRNA）與心房重構密切相關，參與其病理生理學發(fā)展過程，在電重構方面，各型miRNA在心肌細胞膜離子通道，干預跨膜離子流，調節(jié)心肌興奮性、自主性、傳導與復極。在對急性新發(fā)房顫患者與miRNAs研究中發(fā)現[23]，miRNA-21表達有所下降，miRNA-133b和miRNA-499與AF直接相關，均與細胞凋亡和纖維化有關。Mun等[24]研究發(fā)現，持續(xù)性房顫患者中，miRNA-103a、miRNA-107、miRNA-320d、miRNA-486和miRNA-let7b表達明顯上升，這些差異與房顫有關的通路以及心房結構和功能、氧化應激、纖維化都有關聯(lián)，作為房顫進展的新的生物標志物，有助于風險分層和個體化治療，并對治療反應及時評估。

2 心房顫動的治療

目前，心房顫動治療目的包括：①節(jié)律控制，即恢復并維持竇性心律，包括心臟復律，抗心律失常藥物治療，射頻消融治療等?；謴透]律是房顫治療最佳結果，所有房顫患者均應嘗試恢復竇性心律治療辦法。②控制心室率，包括急性心室率控制和長期心室率控制，是目前治療房顫基本目標之一。根據房顫患者導致心室率增快原因，選擇合適藥物有β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、地高辛以及胺碘酮進行治療。長期心室率控制包括應用口服藥物進行控制以及房室結消融，永久性起搏器植入，有效控制心室率能明顯改善房顫相關癥狀。③預防房顫引起的血栓栓塞和卒中，在血栓栓塞危險較高的房顫患者中，應用華法林或者新型抗凝藥物如直接凝血酶抑制劑達比加群酯（dabigatran）以及直接Xa因子抑制劑利伐沙班（rivaroxaban）、阿哌沙班（apixaban）和依度沙班（edoxaban）等，可以有效改善房顫患者預后，非藥物抗栓治療包括左心耳封堵術。④房顫上游治療：目前房顫上游干預已成為針對房顫風險因素管理的第四支柱[25]，其目的是預防或逆轉心房結構重構，降低房顫易感性，其藥物包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACE-I）血管緊張素受體阻滯劑（Arbs）和醛固酮拮抗劑以及他汀類等，都能有效降低復律后房顫復發(fā)率。⑤房顫的外科治療：包括左心房隔離術、走廊手術、心房橫斷術及迷宮Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型手術等，其中迷宮手術療效最為確切。房顫病人生活中應注意戒煙，限制飲酒，適量運動，并積極進行體重控制。

3 房顫的中醫(yī)認識

3.1 對病因病機的認識

中醫(yī)將房顫歸屬為心悸、驚悸、怔忡、雀啄等范疇。中國中醫(yī)藥學會中醫(yī)診斷專業(yè)委員會將房顫定名為“心動悸”[26]，主要癥狀為心悸、脈結或代，常伴頭暈，胸悶，氣短等證。對于心悸的基本病因病機認識，各醫(yī)家見解不同。《黃帝內經》中認識到心悸的病因有宗氣外泄，心脈不通，突受驚恐，復感外邪等。王階教授[27]基于心悸的陰陽失調和臟腑相關理論，臨證辨治房顫時尤重調和營衛(wèi)，交通心腎，提出本病病機系本虛標實，本虛主要為氣、陽虧損，標實有痰濁、瘀血、水飲，故以益氣溫陽、化痰活血為其治療大法。李平教授[28]認為大凡臨床上所見顫震、瞤動等癥狀皆屬風動之象，故心房顫動亦屬風象，為“心風”，外風易中、內風易生，內外合邪最易致病，內外風邪導致房顫發(fā)生發(fā)展。史載祥教授[29]認為冠心病房顫既有氣血陰陽的虛，又有瘀、熱、濁、痰、飲等因素的實，除陰陽兩虛、氣滯血瘀、痰濁痹阻、陽虛水泛等常見證型。提出氣陷血瘀證和肝風內動證，強調“陰火”是重要病機。

目前，歷代醫(yī)家多數主張心悸的基本病機為本虛標實，或年老體衰，或宿疾（心痹、胸痹、肺脹等）日久，氣血虧虛，心失所養(yǎng)；加之外邪、痰濕、瘀血、氣血凝滯等實邪，虛實之間多有相互夾雜或轉化，導致房顫發(fā)作，二者相互影響，形成惡性循環(huán)?！秱摗酚涊d“傷寒脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”。以方測證，這里的“心動悸”當屬心之陰陽氣血俱虛，心失所養(yǎng)，鼓動無力所致?！兜は姆āん@悸怔忡》提出驚悸病本為心虛，在驚為痰，在悸為飲，認為心悸與痰擾心神有關。《中藥新藥臨床研究指導原則》針對房顫的常見中醫(yī)證型進行了總結，共確定6個中醫(yī)證型，包括：氣陰兩虛證、氣滯血瘀證、心腎不交證、肝腎陰虛證、陽虛濕阻證以及絡風內動證?，F代研究顯示，房顫中醫(yī)證候分布以氣虛、氣滯、血瘀、痰濕較為常見。

3.2 中醫(yī)治療房顫的認識

目前，中醫(yī)臨床中根據患者屬于何種證型給予不同的方藥。在眾多醫(yī)者臨床實踐以及對傳統(tǒng)經方治療房顫中總結出經驗，以炙甘草湯和生脈散為主要代表，對各型心律失常均有顯著療效。隨著中成藥如穩(wěn)心顆粒、參松養(yǎng)心膠囊、血栓通的應用，其使用方便，效果明顯特點，逐步奠定了治療房顫中的地位，比如穩(wěn)心顆粒由黨參、黃精、三七、甘松、琥珀等組成，主要治療氣陰兩虛兼心脈瘀阻所致的心悸不寧、氣短乏力[30]。龐敏[31]在運用五運六氣合益氣活血法治房顫中認為"氣虛"與"血瘀"為房顫發(fā)病的基本證素,同時,通過傳統(tǒng)醫(yī)學中的"瘀血"與現代醫(yī)學中的"瘀血"——即心肌缺血實現聯(lián)系,證明益氣活血法治療西醫(yī)"瘀血"導致的房顫有效。

目前，針刺等其他中醫(yī)傳統(tǒng)非藥物療法，也是臨床治療房顫的一種新途徑。《針灸甲乙經》記載：“實者心暴痛，虛者煩心，心惕不能動，失智，內關主之?！币虼?，主要針刺內關穴。而現代實驗研究已經證明，心臟和內關穴區(qū)的神經纖維部分來自脊神經節(jié)和迷走神經節(jié)中的同一個神經元，針刺內關可加強心肌收縮力，提高心輸出量，降低心肌耗氧，改善冠狀動脈循環(huán)，從而調整心率[32]。Yu等[33]認為針灸可以通過提高轉化率、減慢心率、減少藥物不良反應和房顫對竇性節(jié)律的影響時間來治療房顫，因此值得臨床應用。

3.3 中醫(yī)展望

中醫(yī)藥在治療房顫的過程中，具有毒副作用少、效力高、方法多樣等優(yōu)勢，能從病患整體著手調整其身體機能，其發(fā)展前景相當廣闊，隨著中醫(yī)藥對房顫研究，正從整體逐步向微觀深入，在治療房顫的道路上，扮演越來越重要的角色。但中醫(yī)藥療法具體作用機制尚未闡明，中藥發(fā)揮作用具體有效藥物成分不詳，且中醫(yī)辨證論治缺乏規(guī)范性，缺乏大樣本，多中心研究，無法評判治療效果的科學性，同時針對個體化應辯證治療。在進一步研究房顫病因病機的同時，組織大樣本，多中心的臨床研究以及開展與其證型相對應的動物模型研究，以更加有力的證據支持中醫(yī)藥治療房顫的發(fā)展，使其與現代醫(yī)學更好的結合在一起，共同促進對房顫認識。

4 討論

隨著科學技術的發(fā)展，對房顫的防治進一步加深，同時對于房顫發(fā)病機制的認識也逐漸更新，西醫(yī)對于房顫治療上可以選擇射頻消融術和藥物治療，特別是對房顫急性期的轉復有其獨有的優(yōu)勢，隨著心臟可植入電子設備和可穿戴設備越來越普遍，對于房顫的防治有一定效果，但是持續(xù)時間需要治療的亞臨床房顫口服抗凝治療效果仍然很差[34]，經典抗心律失常藥物效果欠佳、副作用明顯，口服抗凝藥物華法林在治療房顫的過程中，需要監(jiān)測患者指標，影響因素較多，相對難以控制，達比加群新藥應用仍有一定的出血風險。同時，射頻消融術治療房顫成功率達50%-70%，效果一般且有一定的局限性。

中醫(yī)藥在對房顫的防治上有巨大的潛力，通過辨證論治治療各個證型的房顫，根據患者屬于何種證型給予不同的方藥，對于改善臨床癥狀有一定的優(yōu)勢，能夠有效減輕房顫發(fā)作時癥狀，如減少發(fā)作頻率，發(fā)作時間以及穩(wěn)定控制心室率。中醫(yī)治療房顫手段靈活多樣，諸如內服外用、針刺敷貼等，能夠顯著提高治療療效，而且研究也顯示中醫(yī)藥治療快速心律失常具有多靶點、多層次的改善作用。但是，中醫(yī)藥治療房顫缺乏一定的客觀性和標準，沒有統(tǒng)一的臨床治療指南，缺乏大規(guī)模、質量高的臨床研究，無法得到國際上的普遍認可。

因此，更好的發(fā)揮西醫(yī)及中醫(yī)各自優(yōu)勢防治房顫是未來主流方向，加強中醫(yī)藥現代藥理研究，深入微觀層面，更好的與西醫(yī)結合，才能相互補充，標本兼治，結合現代醫(yī)學手段治療，靈活遣方用藥。同時，西醫(yī)關于房顫的發(fā)病機制及病因的解釋為中醫(yī)房顫的辨證分型提供依據，在不同辯證分型的房顫中找到規(guī)律及防治方法。從而使中西醫(yī)藥聯(lián)合運用逐漸國際化，并得到長久發(fā)展。