周宏基, 李雅蘭

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 麻醉科, 廣東 廣州, 510632)

支氣管擴(kuò)張劑是治療氣流受限性肺疾病的主要藥物，臨床應(yīng)用時(shí)需基于患者的臨床癥狀、風(fēng)險(xiǎn)因素、合并癥、副作用和滿意度等進(jìn)行綜合決策，以最大限度地減輕患者癥狀和降低病情加重風(fēng)險(xiǎn)。隨著新型支氣管擴(kuò)張劑的不斷研發(fā)，關(guān)于如何實(shí)現(xiàn)支氣管擴(kuò)張劑最優(yōu)化使用的研究近年來在臨床廣泛開展[1-2]?，F(xiàn)將支氣管擴(kuò)張劑的臨床應(yīng)用狀況綜述如下，旨在為科學(xué)合理地應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑提供重要參考。

1 支氣管擴(kuò)張劑的種類及其主要作用機(jī)制

1.1 β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(β2受體激動(dòng)劑)

β2受體激動(dòng)劑分為長效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(LABA)和短效β2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑(SABA), LABA有福莫特羅、奧達(dá)特羅和沙美特羅等, SABA有特布他林和沙丁胺醇等。雖然支氣管平滑肌(ASM)上腎上腺素能神經(jīng)纖維的直接支配非常少，但β2-腎上腺素能受體在ASM上分布密集，這就為β2受體激動(dòng)劑提供了良好的生理性作用基礎(chǔ)。β2受體激動(dòng)劑通過激活A(yù)SM上的β2-腎上腺素能受體引起支氣管舒張。

1.2 毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑(M受體拮抗劑)

M受體拮抗劑分為長效毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑(LAMA)如噻托溴銨和短效毒蕈堿乙酰膽堿受體拮抗劑(SAMA)如異丙托溴銨。ASM的張力主要由副交感神經(jīng)系統(tǒng)通過膽堿能和非膽堿能神經(jīng)纖維支配和控制。迷走神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)在導(dǎo)致慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者或哮喘患者氣道阻塞方面起著關(guān)鍵作用。M3毒蕈堿型乙酰膽堿受體(M3R)廣泛分布于肺臟，主要分布在氣道平滑肌和黏膜腺體中。乙酰膽堿(Ach)是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，其通過激活A(yù)SM和黏液腺上的M3R分別引起支氣管收縮和黏液分泌。M受體拮抗劑通過抑制迷走神經(jīng)介導(dǎo)副交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用，發(fā)揮擴(kuò)張支氣管和減少黏液分泌的作用。

1.3 茶堿

茶堿對(duì)ASM有直接松弛作用，其作用機(jī)制主要包括: 抑制磷酸二酯酶使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)含量升高; 拮抗腺嘌呤對(duì)呼吸道的收縮作用; 促進(jìn)內(nèi)源性腎上腺素和去甲腎上腺素的釋放。茶堿能增強(qiáng)膈肌收縮功能，在膈肌收縮無力時(shí)則作用更顯著。此外，茶堿還可干擾氣道平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子的移動(dòng)，影響細(xì)胞內(nèi)外鈣離子水平，進(jìn)而產(chǎn)生平滑肌舒張效應(yīng)[3]。

2 支氣管擴(kuò)張劑的臨床應(yīng)用

支氣管擴(kuò)張劑對(duì)小氣道具有良好的擴(kuò)張作用。氣流速度快、氣流呈湍流和氣道口徑減小等均能使氣道阻力增大而影響肺通氣。小氣道(直徑<2 mm)的氣道阻力小(約占總氣道阻力的10%)，常規(guī)肺功能檢查不容易發(fā)現(xiàn)小氣道病變，而患者病情發(fā)展至有呼氣困難等癥狀時(shí)，小氣道病變往往已較為嚴(yán)重。ASM沒有自律性，其收縮活動(dòng)受交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的雙重支配。支氣管擴(kuò)張劑可調(diào)節(jié)ASM的功能而發(fā)揮擴(kuò)張支氣管的作用，顯著改善支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)、COPD等氣流受限性肺疾病患者的肺功能。

2.1 哮喘

哮喘是一種異質(zhì)性肺部疾病，特征包括氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性和多變的可逆性氣流受限，其中以慢性氣道炎癥為主，表現(xiàn)為ASM收縮、喘鳴和呼吸困難。ASM異?？赡苁菍?dǎo)致哮喘患者氣道阻力增加和氣道高反應(yīng)性的主要原因[4]。哮喘根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期和臨床緩解期。哮喘患者副交感神經(jīng)張力通常較高，而且ASM細(xì)胞基礎(chǔ)張力增加，對(duì)組胺和Ach等的收縮反應(yīng)性更強(qiáng)。研究[5]顯示, ASM的這些內(nèi)在改變與免疫炎癥反應(yīng)無關(guān)。新西蘭一項(xiàng)為期52周的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[6]顯示，對(duì)于患有輕至中度哮喘的成年人來說，哮喘發(fā)作時(shí)按需吸入布地奈德+福莫特羅比長期小劑量吸入布地奈德+特布他林(哮喘發(fā)作時(shí)按需吸入)在預(yù)防哮喘加重方面更加有效。另一項(xiàng)為期52周的雙盲試驗(yàn)[7]表明, 12歲以上輕度哮喘患者按需吸入布地奈德+福莫特羅比按需吸入特布他林能更好地控制癥狀和預(yù)防哮喘加重，并能顯著減少哮喘患者的激素總負(fù)荷量且無需維持每天2次的治療方案。這些發(fā)現(xiàn)符合2019年全球哮喘創(chuàng)議(GINA)的建議: 按需小劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)+福莫特羅的緩解性療法是輕度哮喘患者當(dāng)前首選治療方案之一，可取代往日小劑量吸入ICS的治療方案。另一項(xiàng)關(guān)于按需吸入藥物對(duì)成人輕度哮喘的治療效果的平行對(duì)照試驗(yàn)[8]顯示，按需吸入布地奈德+福莫特羅預(yù)防哮喘加重的效果優(yōu)于按需吸入沙丁胺醇。LAMA治療哮喘的效果已得到藥理學(xué)和臨床證據(jù)的支持，對(duì)于最初使用ICS+LABA治療仍有癥狀或經(jīng)常加重的成年哮喘患者，可考慮加入LAMA組成三聯(lián)療法，但必須制定合適的方案以確定三聯(lián)療法的使用期限及其相關(guān)不良反應(yīng)[9]。重度哮喘急性發(fā)作時(shí)，患者在吸氧的同時(shí)可持續(xù)霧化吸入沙丁胺醇聯(lián)合SAMA, 靜脈滴注氨茶堿和糖皮質(zhì)激素[10-11]; 支氣管擴(kuò)張藥聯(lián)合靜脈滴注茶堿在重度哮喘急性發(fā)作時(shí)是安全可行的[12], 同時(shí)可考慮靜脈使用硫酸鎂(2 g, 靜脈滴注)[11]。兒童中至重度哮喘急性發(fā)作時(shí)，如果SABA和糖皮質(zhì)激素效果欠佳，可靜脈使用茶堿類藥物[3]。若需使用茶堿類藥物，多索茶堿可能是更好的選擇[13]。哮喘急性發(fā)作的治療關(guān)鍵是迅速識(shí)別及正確合理應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑和ICS等，并且根據(jù)哮喘嚴(yán)重程度判斷是否需要轉(zhuǎn)運(yùn)患者至急救中心[11]。

2.2 COPD

COPD是一種可以預(yù)防和治療的常見疾病，患者由于炎癥、氧化應(yīng)激和蛋白酶失衡等導(dǎo)致小氣道病變，進(jìn)而發(fā)生肺氣腫改變，兩者共同導(dǎo)致COPD特征性的持續(xù)性氣流受限[14]。近年來，聯(lián)合吸入LABA+LAMA是COPD最有效的吸入性治療手段之一，且COPD患者(無哮喘特征和類固醇反應(yīng)性)的初始治療方案最好采用雙支氣管擴(kuò)張劑策略，若患者存在哮喘特征和類固醇反應(yīng)性則初始治療方案應(yīng)是LABA+ICS[15-16]。聯(lián)合吸入LABA+LAMA可顯著改善COPD患者的第1秒用力呼氣量(FEV1), 且中度改善呼吸困難癥狀和生活質(zhì)量，提升患者依從性，與單一用藥或LABA+ICS相比，不良反應(yīng)相當(dāng)或更少[17], 且老年人(≥65歲)也表現(xiàn)出良好的耐受性[18]。研究[19]顯示，雙支氣管擴(kuò)張劑可改善過度通氣患者的肺部微血管血流量和局部通氣情況。英國一項(xiàng)針對(duì)年齡55歲以上的COPD患者聯(lián)合吸入LABA+LAMA或LABA+ICS的實(shí)際療效和安全性的研究[20]顯示，在預(yù)防COPD加重方面2種聯(lián)合治療方案的療效相當(dāng)，但LABA+LAMA治療組重癥肺炎發(fā)生率較低，所以LABA+LAMA治療方案可能更適合COPD患者。美國一項(xiàng)研究[21]對(duì)比了40歲以上COPD患者采用聯(lián)合吸入支氣管擴(kuò)張劑(LABA+LAMA)或單一療法(LAMA或LABA)治療的效果，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合吸入固定劑量LABA+LAMA的COPD患者相關(guān)癥狀更少且依從性更高。中國一項(xiàng)對(duì)比噻托溴銨+奧達(dá)特羅或單一用藥對(duì)COPD患者的安全性和療效的研究[22]顯示，噻托溴銨+奧達(dá)特羅聯(lián)合應(yīng)用能顯著改善COPD患者的肺功能和生活質(zhì)量，安全性與單一用藥相當(dāng)。中國另一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)[23]結(jié)果顯示，與安慰劑相比，噻托溴銨(LAMA)提高了輕度和中度COPD患者的FEV1, 并且降低了COPD患者使用支氣管擴(kuò)張劑后每年FEV1下降的速率。COPD臨床實(shí)踐指南[24]建議，中至重度或有加重風(fēng)險(xiǎn)的COPD患者可在LABA基礎(chǔ)上加用ICS，前提是充分評(píng)估患者具體情況后確定加入ICS的獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)2019年慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議(GOLD), 對(duì)于有急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的COPD患者，與LABA+LAMA相比, ICS+LABA能更大程度地降低COPD急性加重風(fēng)險(xiǎn)(可根據(jù)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)衡量是否加入ICS[25]); 部分患者則需要聯(lián)合吸入LABA+LAMA+ICS以更好地改善癥狀，但同時(shí)需要考慮ICS的副作用[15, 26-27]。對(duì)于穩(wěn)定期COPD患者來說，在減少病情加重和降低全因死亡率方面, LABA+LAMA+ICS三聯(lián)療法可能是最好的選擇[28]。有高危加重風(fēng)險(xiǎn)的COPD患者，臨床不推薦其應(yīng)用低劑量茶堿預(yù)防COPD的急性加重[29]。研究[30]顯示，在茶堿+異丙托溴銨治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用布地奈德+福莫特羅能顯著改善重度COPD患者的肺功能和生活質(zhì)量，且患者耐受性和用藥安全性與茶堿+異丙托溴銨組相當(dāng)。對(duì)于有茶堿使用指征的COPD患者來說，多索茶堿具有良好的抗炎作用和類固醇樣效應(yīng)，且安全性更高，建議將茶堿替換為多索茶堿[31-32]。此外，行肺外手術(shù)伴有嚴(yán)重氣流受限的COPD患者圍術(shù)期使用支氣管擴(kuò)張劑，可降低術(shù)后呼吸衰竭和COPD加重的風(fēng)險(xiǎn)[33]。

2.3 哮喘-慢阻肺重疊(ACO)

哮喘和COPD的某些特征在一些患者中可以并存，如氣道炎癥、特應(yīng)性、氣道高反應(yīng)性和吸煙史等。許多有吸煙史和哮喘病史的老年人可同時(shí)具有哮喘和COPD的臨床特征，稱為ACO, 而ACO患者的肺功能比COPD患者差[34]。目前，ACO還沒有具體定義，其特點(diǎn)是持續(xù)的氣流受限，同時(shí)具有哮喘和COPD的特征。臨床建議ACO患者采用ICS治療加適當(dāng)?shù)南委煼桨?，即初始治療方案為吸入ICS+LABA而不是LAMA+LABA[15]。研究[35]顯示，在ACO患者中，與未使用LABA相比，吸入LABA能降低心肌梗死的發(fā)生率, ICS+LABA聯(lián)合治療可能降低患者死亡和住院的風(fēng)險(xiǎn)。若ACO患者癥狀嚴(yán)重加重需住院、1年內(nèi)2次中度加重或癥狀逐漸加重影響生活質(zhì)量，則考慮LABA+LAMA+ICS三聯(lián)療法，但需要考慮ICS的副作用(如肺炎)[15]?；趯＜乙庖姟INA和GOLD等，當(dāng)前ACO患者的初始治療方案應(yīng)包括1種或多種支氣管擴(kuò)張劑、COPD和哮喘的主要治療藥物加ICS等[36]。

2.4 支氣管痙攣

支氣管痙攣為ASM痙攣性收縮，其發(fā)生機(jī)制主要包括氣道炎癥性機(jī)制、神經(jīng)受體機(jī)制和免疫機(jī)制等。盡管很多常規(guī)麻醉藥物能擴(kuò)張支氣管，但支氣管痙攣仍是術(shù)中潛在的并發(fā)癥，特別是合并哮喘和COPD的患者，圍術(shù)期應(yīng)繼續(xù)使用支氣管擴(kuò)張劑和ICS[37]。麻醉藥物、患者氣道高反應(yīng)性和過敏、麻醉和手術(shù)的相關(guān)操作、麻醉深度與手術(shù)傷害性刺激不匹配等均有可能導(dǎo)致支氣管痙攣，大范圍的支氣管強(qiáng)烈痙攣可引起嚴(yán)重的低氧血癥和血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)。研究[38]顯示，地氟烷與舒更葡糖鈉聯(lián)合應(yīng)用可能會(huì)增加患者全身麻醉期間支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)。除了盡早識(shí)別支氣管痙攣及其病因外，術(shù)中更重要的是能正確處理，處理措施主要包括加深麻醉、腸外使用糖皮質(zhì)激素和SABA等，早期研究[37]發(fā)現(xiàn)，支氣管痙攣的誘發(fā)機(jī)制可能包含神經(jīng)性機(jī)制，應(yīng)考慮在上述治療方案的基礎(chǔ)上加用SAMA。近期研究[39]顯示，在一次性呼吸回路中使用加壓定量的間隔室裝置幫助術(shù)中發(fā)生支氣管痙攣的患者吸入沙丁胺醇，仍不能使沙丁胺醇有效進(jìn)入肺部，所以必須將其他給藥方式如靜脈注射或霧化吸入考慮在內(nèi)，以更好地改善氣流受限。但需注意沙丁胺醇(SABA)的用量，以避免發(fā)生B型乳酸酸中毒[40]。圍術(shù)期合并哮喘、COPD等發(fā)生支氣管痙攣的高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)參考GINA、GOLD等指南繼續(xù)應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑[37]。

3 支氣管擴(kuò)張劑的副作用

β2受體激動(dòng)劑的副作用主要與交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活有關(guān)，最常見的有發(fā)抖、緊張、心悸和肌肉痙攣，嚴(yán)重的不良反應(yīng)為自相矛盾的支氣管痙攣、超敏反應(yīng)、低鉀血癥和心肌梗死等。長期使用SABA的患者由于受體下調(diào)，可能需要更大的劑量才能獲得相應(yīng)療效。M受體拮抗劑的副作用主要為迷走神經(jīng)張力降低引起的癥狀，如口干、尿潴留、心動(dòng)過速、便秘和胃部不適等，因其可誘發(fā)老年患者譫妄，所以老年人用藥需始終謹(jǐn)慎[41]。當(dāng)出現(xiàn)哮喘和(或)COPD加重情況時(shí)，患者可能會(huì)由于呼吸肌疲勞產(chǎn)生過量乳酸以及為了緩解呼吸窘迫癥狀吸入β2受體激動(dòng)劑導(dǎo)致血乳酸水平進(jìn)一步升高出現(xiàn)B型乳酸酸中毒[40], 而這往往容易被忽略。茶堿的不良反應(yīng)通常與劑量相關(guān)，且與其他藥物合用時(shí)更多的是會(huì)改變茶堿的清除率。茶堿最常見的不良反應(yīng)是胃腸道刺激和中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激，這與給藥途徑無關(guān)，而靜脈注射過快可導(dǎo)致驚厥、心律失常、嚴(yán)重低血壓或心臟停搏[3]。甲基黃嘌呤的衍生物多索茶堿相較茶堿有著更好的安全性，并且具有良好的抗炎作用和不同的藥理學(xué)特性。因此，多索茶堿將來可能會(huì)是茶堿的良好替代品[13, 32]。

支氣管擴(kuò)張劑的不良反應(yīng)大多與劑量相關(guān)，根據(jù)患者的具體情況，在參考相關(guān)指南、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上結(jié)合醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)合理使用支氣管擴(kuò)張劑，能很大程度地降低不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。

4 支氣管擴(kuò)張劑的臨床應(yīng)用建議及展望

支氣管擴(kuò)張劑對(duì)于改善氣流受限性肺疾病患者的肺功能和預(yù)后具有重要意義。臨床工作中，醫(yī)師必須嚴(yán)格掌握支氣管擴(kuò)張劑的臨床應(yīng)用指征并根據(jù)最新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)優(yōu)化支氣管擴(kuò)張劑的使用方案，同時(shí)結(jié)合自身臨床經(jīng)驗(yàn)與患者具體情況來制定個(gè)體化用藥方案，從而提高患者的依從性，為患者提供合理、正確和舒適的治療方案。近年來，新型選擇性磷酸二酯酶抑制劑、松弛素受體激動(dòng)劑和苦味受體激動(dòng)劑等支氣管擴(kuò)張劑不斷被研發(fā)[2], 這些藥物能更有針對(duì)性地?cái)U(kuò)張支氣管，抑制氣道高反應(yīng)性和氣道炎癥。研究[14]顯示，新的功能性影像學(xué)方法有望發(fā)現(xiàn)早期COPD患者的小氣道病變，針對(duì)這些病理生理改變研究新型靶向藥物對(duì)預(yù)防氣流受限性肺疾病進(jìn)展具有重要意義。關(guān)于支氣管痙攣中機(jī)械信號(hào)和生化信號(hào)相互作用的研究也在進(jìn)行，這些研究有助于闡明哮喘的發(fā)病機(jī)理，為導(dǎo)致持續(xù)氣道狹窄的正反饋回路提供治療策略[42]。目前，關(guān)于支氣管擴(kuò)張劑最優(yōu)化使用的研究和試驗(yàn)正廣泛開展，而新型支氣管擴(kuò)張劑和傳統(tǒng)支氣管擴(kuò)張劑的有機(jī)結(jié)合將會(huì)展現(xiàn)出巨大的發(fā)展?jié)摿?，為氣流受限性肺疾病患者提供更?yōu)的治療方案。