舒敏思 付天明 高春元

（1.成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院婦產(chǎn)科，四川 成都 610100；2.成都市龍泉驛區(qū)產(chǎn)前篩查中心，四川 成都610100）

基因異常所致的遺傳性疾病是重要的出生缺陷（Birth defects）類型[1,2]。骨骼發(fā)育異常作為常見的出生缺陷病因復(fù)雜，目前研究顯示其與眾多染色體異常及基因缺陷相關(guān)，具有一定的異質(zhì)性。由于骨骼異常在新生兒中具有較高的發(fā)病率，而許多致病原因尚未明確，同時缺乏有效的治療方法，所以成為致病、致殘的重要原因，其病理機制也受到學(xué)界的廣泛持續(xù)關(guān)注。

近年來越來越多的研究表明，SLC35D1基因與骨骼及其他眾多組織發(fā)育異常存在緊密的聯(lián)系，這為進一步探求部分出生缺陷相關(guān)機理提供了新的思路和方向。

1 基因定位

SLC35D1基因全稱為溶質(zhì)UDP-葡糖醛酸/UDP-N-乙酰半乳糖胺雙轉(zhuǎn)運蛋白家族成員D1編碼基因（Solute Carrier Family 35 Member D1,SLC35D1），細胞遺傳學(xué)定位在在1p31.3區(qū)域。

2 基因及其產(chǎn)物結(jié)構(gòu)

SLC35D1基因長度為55066個堿基（Bases），有15個外顯子，mRNA長度為 6193個堿基對（bp），編碼355個氨基酸，分子量39240道爾頓（Da）。

3 基因功能

SLC35D1基因是一種蛋白質(zhì)編碼基因，位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、細胞膜等部位，在肝臟、結(jié)腸等臟器中高度表達，與TBC1D22A、MON2、TBC1D22B等基因交互作用，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成；也可編輯轉(zhuǎn)運蛋白。該蛋白存在于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，通過細胞色素P450代謝通通路、卟啉和葉綠素代謝通路、葡萄糖、膽汁酸鹽，金屬離子、胺類、維生素、核苷等轉(zhuǎn)運而參與人體正常的新陳代謝，可將合成硫酸軟骨素所需的底物從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，參與硫酸軟骨素的生物合成，這對于軟骨細胞外基質(zhì)的形成和正常的骨骼發(fā)育很重要[3-8]。我國學(xué)者姚永剛教授課題組研究顯示該基因參與了自身免疫功能的調(diào)節(jié)[9]，與該基因非常重要的同源基因是SLC35D2。

4 基因突變與疾病的關(guān)系

4.1 基因突變

目前發(fā)現(xiàn)SLC35D1基因至少存在7種突變，突變類型有錯義突變、無義突變、剪切位點突變、片段缺失、片段插入、復(fù)雜的重排。

Hiraoka等人在SLC35D1基因敲除小鼠中觀察到與嚴重脊柱發(fā)育不良疾病相似的動物模型，觀察到在SLC35D1基因突變中包含了1例移碼突變，1例無義突變和1個剪接位點突變，這些突變均導(dǎo)致了蛋白功能缺失，硫酸軟骨素鏈縮短，引起骺端軟骨的功能性細胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞，造成骨骼發(fā)育不良。這些小鼠表現(xiàn)出頂臀長減小，短四肢，短鼻，突舌，窄胸，凸腹，顱面骨發(fā)育不全，椎骨體扁平，髂骨縱向短等，同時絕大多數(shù)小鼠在新生兒期死亡[3]。

Furuichi等人在5個患者家系的3個患者中檢測出了SLC35D1基因4個新的突變，包含1個無義突變、1個剪接位點突變、1個片段缺失和1個錯義突變。其家系分析成員也表現(xiàn)出顯著的附肢骨骼形態(tài)異常，軸向骨骼形態(tài)異常，骨質(zhì)異常骨化，骨骼結(jié)構(gòu)紊亂[10]。2016年我國學(xué)者姚永剛教授課題組研究顯示該基因突變可能導(dǎo)致麻風(fēng)病[9]。2020年國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)SLC35D1移碼突變可導(dǎo)致犬的顱下頜骨?。–raniomandibular osteopathy，CMO）[11]。

4.2 基因突變所致疾病

4.2.1 蝸牛樣骨盆發(fā)育異常

蝸牛樣骨盆發(fā)育異常（Schneckenbecken Dysplasia，SHNKND）（OMIM:269250）是一種罕見的新生兒致命性常染色體隱性遺傳性骨骼發(fā)育不良，以蝸牛樣結(jié)構(gòu)的髂骨，短肢侏儒癥，短肋骨，扁平椎體及顴骨，啞鈴狀長骨，踝骨過早骨化，巨頭畸形，短頸以及胸廓狹窄等為典型影像學(xué)表現(xiàn)。目前已有20多例病例報道，與此疾病相關(guān)的基因包括SLC35D1，INPPL1，STS等。ClinVar數(shù)據(jù)庫顯示SNP位點rs137853111、rs267607062、rs267607063的堿基改變與此疾病有關(guān)，而rs1553268935位點意義不明，rs143218310位點致病性尚存在爭議[10,12]。

4.2.2 纖維軟骨增生

纖維軟骨增生（Fibrochondrogenesis）是一種罕見的新生兒致死性根狀軟骨發(fā)育不良。目前報道病例共11起，受累組織包括骨、肺和眼等，最主要的表型是面中部扁平，小鼻，鼻孔前傾，小嘴巴，長上唇，短頸，眼突，肢體短缺，可伴有視網(wǎng)膜穿孔，腭裂，小下頜，水腫等。手和腳一般相對正常，受影響的嬰兒胸部非常狹窄，從而限制了肺部的正常發(fā)育，除了臍膨出外一般沒有內(nèi)臟結(jié)構(gòu)異常，大多數(shù)患兒在出生后不久死于呼吸衰竭，少數(shù)患者可度過童年。此疾病可能為常染色體隱性遺傳病。據(jù)報道在一個近親家庭中受影響的男性雙胞胎呈現(xiàn)出相似的兩性發(fā)育異常，與此疾病相關(guān)的基因包括COL11A1，COL11A2，BMP2，BMP6，SLC35D1，CD44，ENG，BMP4等。磷脂酶-C途徑、核轉(zhuǎn)錄因子KB家族等信號通路參與了此疾病的發(fā)生[4,10]。

4.2.3 麻風(fēng)病3型

麻風(fēng)病3型（Leprosy 3, LPRS3）（OMIM:246300）是一種原發(fā)性細菌感染性疾病，麻風(fēng)分枝桿菌可寄居于上呼吸道粘膜、眼前房或睪丸等部位，一般通過含有病菌的鼻腔和口腔粘膜氣溶膠進行傳播。感染癥狀包括皮膚病變，感覺喪失，運動功能喪失及眼部損傷甚至失明等。與此疾病相關(guān)的基因包括TLR2，LPRS，LPRS6，MLLT1，SDHD，SLC11A1，LACC1，PACRG，TNF，IL2等。Toll樣受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及同種異體移植物排斥反應(yīng)均參與該病的發(fā)生[9]。

4.2.4 乳腺導(dǎo)管癌

乳腺導(dǎo)管癌（Breast Ductal Carcinoma）（OMIM:246300）是女性最常見的惡性腫瘤之一。目前已知的與之相關(guān)的重要基因包括RAD54L，ZFAS1，ERBB2，ESR1，TP53，CDH1，PGR，EGFR，CCND1，CTSD 等。ERK信號通路及Akt信號通路參與了此疾病的發(fā)生。受累組織包括乳腺、淋巴結(jié)和肝臟等，還表現(xiàn)為食管鱗狀細胞遷移減少和活力下降。SLC35D1可能與乳腺導(dǎo)管癌等腫瘤疾病發(fā)生相關(guān)[13-15]。

4.2.5 漢森病

漢森?。℉ansen's Disease）是一種罕見的細菌感染性疾病，可導(dǎo)致皮膚、神經(jīng)和粘膜等組織受累。常見癥狀包括皮膚損傷，肌肉無力或癱瘓，眼睛失明，流鼻血，手、腳和腿部麻木等。目前研究顯示與漢森氏病相關(guān)的基因包括ERBB2，PARL，PINK1，LRRK2，OPA1等。最近研究顯示SLC35D1在受累皮損組織中存在更多的稀有錯義突變，預(yù)測分析顯示這些突變具有潛在致病性，提示SLC35D1可能是此病的易感基因[9]。

5 展望

《健康中國行動（2019—2030年）》婦幼健康促進行動明確指出出生缺陷不僅嚴重影響兒童的生命健康和生活質(zhì)量，而且影響人口健康素質(zhì)。出生缺陷是致殘、致貧的重要原因，也是全世界共同面對的重大公共衛(wèi)生問題。在2020年2月，中國人社部批準將“出生缺陷防控咨詢師”作為一個新的職業(yè)，正式納入國家職業(yè)分類目錄，這足以看出國家及各級政府對出生缺陷防控工作的高度重視和關(guān)切[16]。成都市龍泉驛區(qū)婦幼保健院出生缺陷防控團隊長期開展國內(nèi)外及區(qū)域內(nèi)的出生缺陷防控合作，完善了出生缺陷三級預(yù)防的閉環(huán)網(wǎng)絡(luò)[17-24]，并作為中國出生缺陷防控咨詢師新職業(yè)的典型案例受到國內(nèi)重要媒體的肯定報道[25]。然而目前我們所掌握的出生缺陷致病原因諸如SLC35D1基因突變等只是眾多致病原因中的冰山一角，隨著全外顯子測序及全基因組測序技術(shù)在產(chǎn)前診斷及新生兒遺傳代謝病等領(lǐng)域的廣泛使用，有越來越多的異常基因或其突變位點被我們發(fā)現(xiàn)，然而其是否致病或僅僅是無義突變?nèi)匀恍枰嗟呐R床證據(jù)及功能學(xué)研究加以證實。出生缺陷防控之路任重而道遠，但我們將不懈努力。