潘汝 譚潔

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林；2.廣西腦與認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣西 桂林)

1 概述

多巴胺(DA)是一種兒茶酚胺(CA)神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)大腦不同區(qū)域的功能網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)[1]。DA 神經(jīng)元具有解剖學(xué)和功能多樣性的特征，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要分布在中腦黑質(zhì)致密部(Substantia nigra pars compacta，SNc)，中 腦 腹 側(cè) 被 蓋 核(Ventral tegmental area，VTA)、下丘腦和腦室[2,3]。多巴胺能神經(jīng)元投射比較廣泛，可投射到伏隔核、嗅結(jié)節(jié)、杏仁核、海馬、扣帶回及前額葉，構(gòu)成了中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)和中腦皮質(zhì)多巴胺系統(tǒng)[4,5]，并且過去已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道黑質(zhì)致密部和腹側(cè)被蓋區(qū)的中腦多巴胺能(DA)神經(jīng)元調(diào)節(jié)錐體外系運(yùn)動(dòng)和重要的認(rèn)知功能，包括動(dòng)機(jī)，獎(jiǎng)勵(lì)關(guān)聯(lián)和習(xí)慣學(xué)習(xí)[6]。而腹側(cè)被蓋區(qū)，伏隔核，前額葉皮質(zhì)DA 受體主要在獎(jiǎng)賞，成癮中的起到重要作用。大腦的大部分多巴胺神經(jīng)元的傳遞被分為四個(gè)神經(jīng)通路，我們現(xiàn)在知道它們參與不同的，但有時(shí)也似乎存在著部分的重疊。1)黑質(zhì)紋狀體通路從中腦黑質(zhì)致密部向背側(cè)紋狀體投射，對(duì)運(yùn)動(dòng)起促進(jìn)和抑制調(diào)節(jié)作用，參與習(xí)慣性和強(qiáng)迫性反應(yīng)。2)中邊緣通路從腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)向邊緣腦區(qū)投射，包括腹側(cè)紋狀體的杏仁核和伏隔核( nucleus accumbens，NAc)。這一途徑涉及動(dòng)機(jī)、目標(biāo)導(dǎo)向行為、與獎(jiǎng)賞相關(guān)的以及以動(dòng)機(jī)顯著性標(biāo)記愉快情緒。3)中皮層通路從中腦VTA 投射到前額葉皮層(PFC)，主要調(diào)節(jié)執(zhí)行功能，如選擇性和持續(xù)性注意力、對(duì)刺激的反應(yīng)靈活性、計(jì)劃和目標(biāo)導(dǎo)向行為。4)結(jié)節(jié)漏斗通路從下丘腦投射到垂體，在垂體中分泌DA 阻斷了催乳激素的分泌[5,7]，同時(shí)存在有大量研究表明多巴胺與臨床若干神經(jīng)和精神疾病，包括帕金森病，精神分裂癥，雙相情感障礙，亨廷頓舞蹈病，注意力缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)和圖雷特綜合征有著密不可分的關(guān)系[7-10]。

2 多巴胺受體的分類及其功能

多巴胺的生理作用是由多巴胺能受體介導(dǎo)的，多巴胺能受體在大腦中廣泛表達(dá)[8]。事實(shí)上，多巴胺受體是一些藥物如精神刺激劑和抗精神病藥的主要靶點(diǎn)。有趣的是，DA 受體的表達(dá)和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在退化過程中發(fā)生變化，神經(jīng)毒性加重癥狀和/或進(jìn)展[11]。多巴胺神經(jīng)傳遞調(diào)節(jié)各種大腦功能，其調(diào)節(jié)作用由兩個(gè)G 蛋白偶聯(lián)受體家族介導(dǎo)：D1 和D2 受體家族。在哺乳動(dòng)物中，D1 家族包含兩種受體亞型(D1 和D5)，而D2 家族包含三種受體亞型(D2，D3 和D4)。D1，D2，D3，D4 和D5 多巴胺GPCR 介導(dǎo)大腦和周圍區(qū)域受多巴胺控制的多種生理功能。作用于多巴胺受體的藥物是治療多種神經(jīng)精神疾病的重要工具，包括精神分裂癥，躁郁癥，抑郁癥和帕金森氏病。臨床上用于治療神經(jīng)精神疾病的許多藥物的藥理特征包括作為D2 類(D2，D3 和D4)多巴胺受體亞型的拮抗劑。然而，多巴胺受體亞型涉及多種神經(jīng)元回路，包括運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)，認(rèn)知，情緒，情感，記憶和催乳素的調(diào)節(jié)。

在大腦中，多巴胺D1 受體在中腦邊緣、紋狀體、伏隔核、黑質(zhì)、嗅球、杏仁核、前額葉和海馬的以及下級(jí)、小腦、丘腦的地區(qū)，和下丘腦區(qū)域表達(dá)在高水平的密度[12,13]。D1 受體(D1R)是分布最廣的DA 受體，其表達(dá)水平高于其他DA 受體。D1R mRNA 表達(dá)于已知受到多巴胺能傳入的區(qū)域，如紋狀體、NAc 和嗅結(jié)節(jié)，這些區(qū)域是由多巴胺感受性GABAergic 神經(jīng)元共表達(dá)[14]，在下丘腦和丘腦中也發(fā)現(xiàn)了D1R mRNA，其程度較輕[15]。D2 受體(D2R)基因包含外顯子，允許產(chǎn)生兩個(gè)剪接變異體，分別為D2L 和D2S(分別表示長(zhǎng)和短)[16]，D2L mRNA 的表達(dá)水平高于短變異體，D2 受體在黑質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)、下丘腦、大腦皮層，杏仁核，海馬等腦區(qū)均有表達(dá)[15]。多巴胺D3 受體更有限的模式分布，最高水平的表達(dá)在邊緣地區(qū)，如在伏隔核，嗅結(jié)節(jié)，紋狀體的多巴胺D3 受體均可檢測(cè)[17]，D4 多巴胺受體在大腦中表達(dá)水平最低，在額葉皮質(zhì)、杏仁核、海馬、下丘腦、蒼白球、黑質(zhì)網(wǎng)狀部和丘腦中有記錄的表達(dá)[18]。多巴胺D5 受體在多個(gè)腦區(qū)均有低水平表達(dá)，包括前額葉皮層、前運(yùn)動(dòng)皮層、扣帶皮層、內(nèi)嗅皮層、黑質(zhì)、下丘腦、海馬和齒狀回的錐體神經(jīng)元[19]。在尾狀核和伏隔核中也觀察到極低水平的表達(dá)。多巴胺受體水平最高的區(qū)域是紋狀體、伏隔核和嗅結(jié)節(jié)。

由于多巴胺在許多生理過程中起關(guān)鍵作用，不同多巴胺受體亞型的功能作用已被廣泛地描述。研究最多的作用涉及多巴胺對(duì)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的影響。多項(xiàng)證據(jù)表明，運(yùn)動(dòng)活動(dòng)主要由D1、D2 和D3多巴胺受體控制。D2 和D3 多巴胺受體的作用遠(yuǎn)比D1 多巴胺受體復(fù)雜，因?yàn)樗鼈兪怯蛇@些受體的突觸前和突觸后表達(dá)共同作用的結(jié)果[20]。

3 多巴胺在中樞系統(tǒng)中的功能

3.1 獎(jiǎng)賞

DA 神經(jīng)元主要分布在中腦的三個(gè)區(qū)域：腦后區(qū)A8，致密黑質(zhì)(SNc) A9 和腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA) A10[21]。VTA 中的DA 神經(jīng)元向伏隔核(NAc)(中紋狀體系統(tǒng))輸出，并向其他前腦區(qū)域(如前額葉皮層(中皮層系統(tǒng)))提供輸入[10，22，23]。SNc(黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng))和腦后區(qū)向紋狀體(DSt)輸出[10，22，23]。過去的研究表明，黑質(zhì)紋狀體通路主要涉及運(yùn)動(dòng)控制，而中皮質(zhì)質(zhì)紋狀體通路涉及獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)和動(dòng)機(jī)。中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)(Mesolimbic-cortical Dopaminergic System)在獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中起到核心作用，也就是從中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)到伏隔核(nucleus accumbens，NAc) 的投射，并且與額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex，PFC)、海馬(Hippocampus)、杏仁核(Amygdala，amy)、紋狀體(Striatum，STR)等腦區(qū)之間密切相關(guān)?，F(xiàn)在的研究普遍認(rèn)為，NAc 腦區(qū)是產(chǎn)生欣快感的核心腦區(qū)，NAc則與神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多巴胺(DA)濃度的上升與獎(jiǎng)賞有著十分緊密聯(lián)系。海馬則與伴隨欣快感存在的時(shí)間以及周圍環(huán)境空間的記憶有著直接聯(lián)系；杏仁核則是將特定愉悅經(jīng)歷同其相關(guān)線索聯(lián)系起來；而PFC 作為高級(jí)中樞在著當(dāng)中起到了統(tǒng)籌的作用，并在最終決定個(gè)體的行為[24]。這些核團(tuán)都接受來自VTA 的多巴胺神經(jīng)元的投射，VTA 的多巴胺神經(jīng)元興奮后會(huì)引起這些腦區(qū)內(nèi)的多巴胺濃度的也隨之上升，這說明VTA 在獎(jiǎng)賞行為存在著重要的作用，關(guān)于VTA 在獎(jiǎng)賞系統(tǒng)中的作用，過去有文獻(xiàn)報(bào)道興奮VTA 的DA 神經(jīng)元會(huì)產(chǎn)生條件性位置偏好(CPP)行為[25]，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)興奮VTA 的GABA 神經(jīng)元會(huì)阻斷獎(jiǎng)賞行為[26]，這些現(xiàn)象都提示VTA 的DA 與獎(jiǎng)賞行為存在著密不可分的聯(lián)系，而VTA 的GABA 則對(duì)獎(jiǎng)賞行為存在著一種負(fù)向調(diào)節(jié)。多巴胺(DA)通過中腦邊緣多巴胺能系統(tǒng)來調(diào)節(jié)情緒和動(dòng)機(jī)行為。而且在中腦皮質(zhì)的多巴胺(DA)與獎(jiǎng)賞行為之間存在正相關(guān)關(guān)系。這說明在獎(jiǎng)賞行為中不同腦區(qū)之間的不同神經(jīng)元的相互投射會(huì)產(chǎn)生不一樣的結(jié)果。但是具體的每一個(gè)腦區(qū)在獎(jiǎng)賞行為中起到什么樣具體的作用還仍有待研究。當(dāng)然，很多研究者都認(rèn)為，在獎(jiǎng)賞行為里，多巴胺系統(tǒng)是參與激活了多個(gè)不同的通路而完成的。

3.2 攝食

神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控?cái)z食行為是一個(gè)十分復(fù)雜的過程，其中有許多的腦區(qū)神經(jīng)元以及許多的神經(jīng)遞質(zhì)參與到了攝食行為的調(diào)控。多巴胺受體是屬于蛋白偶聯(lián)受體家族，主要由七個(gè)跨膜區(qū)域組成通過其相應(yīng)的膜受體來達(dá)到控制著獎(jiǎng)賞，運(yùn)動(dòng)，攝食，睡眠覺醒等多種機(jī)體活動(dòng)。大腦中的多巴胺(DA)信號(hào)對(duì)進(jìn)食行為是必要的，DA 系統(tǒng)的改變與肥胖有關(guān)。然而，DA 在控制食物攝入方面的確切作用仍然存在爭(zhēng)議。一方面，食物獎(jiǎng)勵(lì)和動(dòng)機(jī)與增強(qiáng)的DA 活動(dòng)相關(guān)。另一方面，增加DA 信號(hào)傳導(dǎo)的精神興奮劑會(huì)抑制食物攝入。這就提出了內(nèi)源性多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)如何調(diào)節(jié)攝食的問題，以及增強(qiáng)多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)是否會(huì)促進(jìn)或減少食物攝入[27]。食物能激活與獎(jiǎng)賞和多巴胺神經(jīng)元信號(hào)相關(guān)的神經(jīng)回路，特別是在NAc、中腦和杏仁核。人們普遍認(rèn)為，DA 中腦邊緣通路促進(jìn)了食物相關(guān)獎(jiǎng)勵(lì)和進(jìn)食相關(guān)環(huán)境之間的聯(lián)想學(xué)習(xí)，食物或食物相關(guān)線索啟動(dòng)了中腦邊緣多巴胺激活和獲取食物相關(guān)的行為[28]在過去的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，將6-OHDA 注入到下丘腦的外側(cè)區(qū)，以損毀神經(jīng)元，使下丘腦外側(cè)區(qū)的多巴胺神經(jīng)元減少，可觀察到動(dòng)物拒絕攝食，同時(shí)發(fā)現(xiàn)如果向動(dòng)物下丘腦外側(cè)區(qū)注射多巴胺受體激動(dòng)劑阿撲嗎啡，動(dòng)物的攝食量則會(huì)顯著增加，但是在損毀下丘腦的外側(cè)區(qū)后，注射阿撲嗎啡，動(dòng)物攝食量并不會(huì)增加[29]。目前普遍認(rèn)為激活伏隔核中的多巴胺神經(jīng)元可以促進(jìn)攝食，而降低則會(huì)抑制攝食。但是，如果多巴胺水平的過量表達(dá)則會(huì)起到相反的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。這說明伏隔核的多巴胺神經(jīng)元的表達(dá)對(duì)攝食行為的影響是具有雙向性的，當(dāng)多巴胺的水平過低或過高時(shí)都會(huì)動(dòng)物進(jìn)食產(chǎn)生抑制作用。同時(shí)過去有實(shí)驗(yàn)研究了中腦多巴胺神經(jīng)元的化學(xué)遺傳學(xué)激活是否促進(jìn)或減少攝食，以建立多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)與食物攝入之間的因果關(guān)系[30]。他們測(cè)量了籠內(nèi)喂養(yǎng)模式，同時(shí)刺激了致密部SN 部的DA 或選擇性刺激VTA 亞群、NAc、杏仁核、pfc。他們發(fā)現(xiàn)，用激活VTA 的多巴胺能神經(jīng)元可以減少了食物量，同時(shí)增加了動(dòng)物運(yùn)動(dòng)活動(dòng)。在特定的中腦邊緣通路DA 激活通過減少平均餐量和持續(xù)時(shí)間來破壞進(jìn)食模式，但增加了餐前活動(dòng)的頻率[27]。

3.3 恐懼焦慮

多巴胺是在焦慮和恐懼狀態(tài)下最活躍的神經(jīng)遞質(zhì)之一。已有研究表明，多巴胺D1 和D2 受體機(jī)制在介導(dǎo)焦慮中都很重要[31-34]報(bào)道了在杏仁核內(nèi)給予混合多巴胺D1/D2 受體激動(dòng)劑，可在高架十字迷宮中誘導(dǎo)焦慮樣效應(yīng)，D1 或D2 多巴胺受體拮抗劑可阻止該效應(yīng)。同時(shí)還研究了多巴胺受體在組胺作用下對(duì)大鼠加高迷宮焦慮樣行為的影響。結(jié)果顯示，雙側(cè)BLA 注射組胺，大鼠可產(chǎn)生類似焦慮的行為，具體表現(xiàn)為在高架十字迷宮中去開臂探索的時(shí)間減少，探索的次數(shù)也減少[34]。在BLA 內(nèi)給予多巴胺D1 受體激動(dòng)劑和多巴胺D2 受體激動(dòng)劑，減少了大鼠去開臂探索的時(shí)間。相反，在BLA 內(nèi)給藥多巴胺D1 受體拮抗劑和多巴胺D2 受體拮抗劑，增加大鼠去開臂探索的時(shí)間和次數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以提示多巴胺受體D1，D2 拮抗劑均有類似抗焦慮作用[35]。有趣的是，在注射多巴胺受體激動(dòng)劑的大鼠上注射多巴胺受體拮抗劑可以緩解產(chǎn)生的焦慮樣行為表現(xiàn)[36]。這一點(diǎn)在我們的實(shí)驗(yàn)中也有所體現(xiàn)，我們?cè)谄胀–57 小鼠的外側(cè)隔核給予多巴胺受體拮抗劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示小鼠焦慮樣表現(xiàn)增加，在給予多巴胺受體激動(dòng)劑同對(duì)照組小鼠比焦慮樣表現(xiàn)降低。根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，我們猜測(cè)多巴胺可能在不同腦區(qū)對(duì)焦慮調(diào)控的作用不一致，但是多巴胺是參與了焦慮樣行為的調(diào)控。

3.4 睡眠與覺醒

睡眠是動(dòng)物高度保守的行為，對(duì)生存至關(guān)重要。例如，長(zhǎng)期睡眠不足與一系列有害的生理變化有關(guān)，包括：改變食物攝入量、體重減輕或增加、皮膚損傷、體溫調(diào)節(jié)障礙甚至死亡[37]。過去大量的數(shù)據(jù)表明多巴胺能神經(jīng)元是調(diào)控睡眠與覺醒的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，但是多巴胺在睡眠與覺醒的調(diào)節(jié)中具體的作用機(jī)制還尚未明確。研究顯示，給大鼠微量注射多巴胺的神經(jīng)毒素MPTP，可以高選擇性的損毀多巴胺神經(jīng)元，并且會(huì)產(chǎn)生劑量依賴的睡眠減少。臨床資料顯示，帕金森病患者會(huì)出現(xiàn)白天嗜睡，而精神分裂患者則常出現(xiàn)失眠，其原因是因?yàn)榕两鹕颊叩暮谫|(zhì)和中腦腹側(cè)被蓋核的多巴胺不足，而精神分裂患者的多巴胺能神經(jīng)元功能亢進(jìn)。激活VTA 多巴胺能神經(jīng)元可以增加清醒時(shí)間[38,39]。激活NAc 的多巴胺神經(jīng)元可以誘導(dǎo)慢波睡眠，抑制NAc 多巴胺神經(jīng)元會(huì)阻止慢波睡眠[38]。這些研究強(qiáng)調(diào)了中腦DA 神經(jīng)回路對(duì)調(diào)節(jié)睡眠和覺醒的重要性，發(fā)現(xiàn)了新的DA 依賴的神經(jīng)回路對(duì)喚醒和維持覺醒至關(guān)重要。

3.5 多巴胺在中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他方面的作用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的多巴胺受體介導(dǎo)的其他功能包括嗅覺、視覺和激素調(diào)節(jié)，如垂體D2 多巴胺受體介導(dǎo)的催乳素分泌調(diào)節(jié)；腎D1 多巴胺受體介導(dǎo)的腎素分泌；腎上腺D2 多巴胺雷杰普-受體介導(dǎo)的醛固酮分泌調(diào)節(jié)；交感音的調(diào)節(jié)；D1、D2、D4 受體介導(dǎo)的腎功能調(diào)節(jié)；血壓調(diào)節(jié)；血管舒張；胃腸運(yùn)動(dòng)[34，40-43]。

4 總結(jié)

隨著生物科學(xué)的技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)多巴胺的認(rèn)識(shí)也越來越清晰，多巴胺是一種重要的神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能有廣泛的影響。它參與調(diào)控了情感，認(rèn)知，運(yùn)動(dòng)，攝食，以及內(nèi)分泌等功能。但是因?yàn)槠浔旧淼膹?fù)雜性，以及和多巴胺相互作用的神經(jīng)元的復(fù)雜性，我們對(duì)多巴胺的認(rèn)識(shí)仍然存在著許多的有待開發(fā)的地方。作為一個(gè)與認(rèn)知行為以及許多基礎(chǔ)的生理行為息息相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)，我們對(duì)多巴胺系統(tǒng)還可以做更加深入的研究。