李明珍，許霞美，何韶華，沈美華，靳英輝,4*，譚力銘

1.懷化市第二人民醫(yī)院精準醫(yī)學中心（湖南懷化 418000）

2.懷化市第二人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科（湖南懷化 418000）

3.懷化市第二人民醫(yī)院呼吸內科（湖南懷化 418000）

4.武漢大學中南醫(yī)院循證與轉化醫(yī)學中心（武漢 430071）

5.懷化市第二人民醫(yī)院臨床藥學部（湖南懷化 418000）

自2019年12月以來，新型冠狀病毒肺炎（Corona virus disease 2019，COVID-19）迅速威脅全人類健康，已成為全球性重大的公共衛(wèi)生事件[1]。截至2020年10月31日，全球已向WHO報告45 140 131例COVID-19確診病例，其中死亡病例1 182 747例[2]。在COVID-19疫情爆發(fā)早期，本研究團隊根據(jù)WHO的快速建議指南手冊[3]基于間接證據(jù)發(fā)布了COVID-19診斷與治療的快速建議指南[4]。疫情爆發(fā)后國內外針對COVID-19的大量臨床研究陸續(xù)發(fā)表，為COVID-19的臨床實踐管理提供了直接研究證據(jù)。這些證據(jù)推動我們更新COVID-19藥物預防、診斷、治療與出院管理臨床實踐指南（以下簡稱指南）[5]。本文對指南納入的COVID-19治療方面的系統(tǒng)評價進行再評價，旨在全面評估COVID-19治療相關系統(tǒng)評價的可靠性，以期為COVID-19后續(xù)指南的制作及更新提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究類型為系統(tǒng)評價/Meta分析；②研究對象為確診COVID-19的成人患者,其性別、種族、嚴重程度等均不限；③干預措施為對COVID-19患者實施治療，治療方式不限；④結局指標：關鍵指標為死亡率、危重轉化率、重癥監(jiān)護室的入住率或入住時間以及序貫器官衰竭估計評分。重要指標為氧合指數(shù)/氧合血紅蛋白飽和度、SARSCoV-2 RT-PCR檢測陽性轉陰性時間/比率、肺部影像學改善或病變吸收時間/比率、臨床改善時間、臨床治愈時間/比率、肺炎嚴重程度指數(shù)、體溫/體溫恢復正常的時間、住院時間、機械通氣的發(fā)生率/時間以及病毒載量。

1.1.2 排除標準

①重復發(fā)表的研究(保留信息最全面或最新的研究)；②無法獲取全文；③無法提取數(shù)據(jù)；④非中英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、The Cochrane Library、Embase、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，補充檢索部分感染或呼吸相關的重要醫(yī)學期刊（新英格蘭、柳葉刀、JAMA雜志等）、預印本平臺（bioRxiv、chemRxiv、中國科學院科技論文預發(fā)布平臺等）和臨床試驗注冊中心（中國臨床試驗注冊中心、歐盟臨床試驗注冊中心、國際臨床試驗注冊中心）收集新型冠狀病毒肺炎治療相關系統(tǒng)評價/Meta分析。檢索時間為2019年12月1日至2020年7月8日。此外，追溯納入文獻的參考文獻作為補充檢索。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞包括新型冠狀病毒、新型肺炎、系統(tǒng)評價、Meta分析等。英文檢索詞包括 COVID-19、SARS- CoV-2、systematic review、Meta analysis等。以PubMed檢索COVID-19免疫療法為例，見框1。其余部分的檢索策略詳見已發(fā)表的英文版指南[6]。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則通過討論或由第三方解決。篩選文獻時首先閱讀文題與摘要，在排除明顯不相關的文獻后，通過進一步閱讀全文，確定是否最終納入。資料提取內容包括：①納入研究的基本信息，包括原始研究數(shù)量、納入研究類型、樣本量、主要結論等；②質量評價的相關要素，如質量評價工具的選擇。

框1 PubMed檢索策略Box 1.PubMed search strategy

1.4 方法學質量評價方法

采用AMSTAR 2[7]評價系統(tǒng)評價/Meta分析的方法學質量。AMSTAR 2包括16個條目，從選題、研究設計、數(shù)據(jù)提取等過程進行全面評價，且具有較好的評價者間一致性和實用性[8]。考慮COVID-19類文獻發(fā)表具有時效性且研究時間有限，本研究將關鍵條目調整為4個條目，分別為條目1、4、9和11。各條目評價結果為“是”、“部分是”、“否”三個答案。每個研究依據(jù)評價的總體質量進行質量分級，依次劃分為高、中、低、極低4個等級[8]。

2 結果

2.1 納入文獻基本特征

納入6篇系統(tǒng)評價/Meta分析，其納入原始研究的類型為RCT、隊列研究、病例系列、NRSI、非對照NRSI。研究主題涉及藥物治療、免疫治療。偏倚風險評價工具主要為Cochrane偏倚風險評估工具、NOS、ROBINS-I、ROB2.0。納入研究的基本特征見表1。

2.2 AMSTAR 2評價結果

納入6篇系統(tǒng)評價/Meta分析，AMSTAR 2評價結果顯示1篇研究方法學質量為高，3篇為中等，1篇為低，1篇為極低。針對具體條目：納入研究中僅2篇提前注冊前期方案，提供了注冊號；僅1篇解釋納入研究類型的原因；2篇檢索過程不規(guī)范，文中未提及是否采用雙人重復式文獻選擇；1篇數(shù)據(jù)提取不規(guī)范，文中未提及是否為雙人重復式數(shù)據(jù)提??；4篇僅在文獻篩選流程圖中簡略概述排除原因，但未列出具體的排除文獻清單；1篇未使用質量評價工具評價原始文獻；僅1篇Cochrane系統(tǒng)評價報道了納入研究的資助來源，其余文獻均未提及納入研究是否有資助來源；3篇在討論每個研究結果時未考慮納入研究的偏倚風險；3篇未對異質性進行合理的解釋；3篇未對發(fā)表偏倚進行充分調查；1篇未報告是否存在潛在的利益沖突。具體評價結果見表2。

表1 納入文獻的基本特征Table 1.Basic characteristics of the included studies

3 討論

目前，COVID-19發(fā)病機制尚未完全明了，尚無特效療法及特效藥物[15]。全球各國家、各地區(qū)的科學工作者也一直致力于COVID-19治療的研究，陸續(xù)有臨床研究發(fā)表。同時，清楚的介紹和解釋研究結果，并適當?shù)南蚺R床醫(yī)生、公眾及政策制定者傳達研究結果也至關重要[16]。本文納入了研究團隊制作指南中的6篇系統(tǒng)評價/Meta分析，其中4篇為藥物治療、2篇為免疫治療。

納入研究的4篇藥物治療中， 1篇為糖皮質激素治療、3篇為抗病毒治療。目前，國內外對藥物治療COVID-19相繼開展了多項臨床試驗，研究多集中于瑞德西韋、阿比多爾、干擾素、羥氯喹等[17-19]，其中爭議較大的為瑞德西韋、羥氯喹。本文納入的證據(jù)表明，氯喹或羥氯喹并不能改善COVID-19的臨床結局[9,11]，這與指南推薦意見一致[5]。本文納入的證據(jù)認為瑞德西韋治療COVID-19患者可能是有效和安全的，大部分益處發(fā)生在治療開始的前14天[10]，指南推薦意見為弱推薦。指南提出由于瑞德西韋治療效果的不一致性和研究的局限性，對證據(jù)級別進行降級（詳細內容見英文版指南的證據(jù)總結表）。盡管瑞德西韋對COVID-19患者生存率的影響尚不清楚，考慮后續(xù)的研究結果可能為這種治療提供有力的證據(jù)，因此指南推薦建議為弱推薦[5]。指南發(fā)布后，10月8日Beigel等[20]在新英格蘭雜志發(fā)表了瑞德西韋治療COVID-19的最終報告，結果顯示在第15天，瑞德西韋組的死亡率為6.7%，安慰劑組的死亡率為11.9%，研究認為瑞德西韋組患者比安慰劑組患者更有可能在第15天獲得臨床改善。National Institute of Health于今年10月發(fā)布的指南中提出根據(jù)COVID-19患者的不同臨床分型給予不同的推薦意見[21]。10月22日，瑞德西韋獲美國食品藥品管理局正式授權，成為美國首個獲批的新冠治療藥物[22]。系統(tǒng)評價基于證據(jù)認為使用地塞米松可能有效降低重癥COVID-19的死亡率[13]。在此證據(jù)中，納入的大多數(shù)隊列研究的樣本量較小，且研究結果具有不一致性，難以推斷皮質類固醇的確切保護作用，但考慮其中一項多中心、大樣本的RECOVERY試驗仍清楚地證實了糖皮質激素治療在降低重癥患者死亡率方面的有效性，因此指南建議當重型或危重型的COVID-19患者出現(xiàn)病情急劇惡化時，可考慮使用小劑量、短療程的糖皮質激素治療[5]。這與我國國家衛(wèi)生健康委員會最新版診療方案的推薦意見一致[23]。

表2 AMSTAR2工具評價結果Table 2.Evaluation results of AMSTAR2 tool

在免疫治療方面，系統(tǒng)評價結論為在標準化治療中添加托珠單抗可能降低重癥COVID-19的死亡率[12]。但考慮此證據(jù)納入的原始研究中有重要的混雜因素及顯著的異質性，因此給予降級處理，故認為沒有足夠的證據(jù)支持或反對使用白細胞介素-6抑制劑[5]。一項Cochrane系統(tǒng)評價的證據(jù)指出對使用恢復期血漿治療COVID-19患者的安全性和有效性持不確定的態(tài)度[14]，指南對此持相同的意見[5]。

綜上所述，雖然指南基于系統(tǒng)評價的相關證據(jù)對COVID-19患者的治療給出了推薦意見，但部分結論尚不能確定，仍需大樣本、長期隨訪的高質量研究來證實。

本文納入的系統(tǒng)評價/Meta分析尚存在一些不足：①短時間內爆發(fā)COVID-19疫情，疾病本身具有不確定性，且研究時間有限，原始研究質量良莠不齊，可能對合并的研究結果產(chǎn)生影響，降低其真實性和可靠性；②部分系統(tǒng)評價的報告不全面、不完整，其方法學的嚴格性和科學性均未描述，導致對結果的分析產(chǎn)生困難；③前期的研究設計方案存在缺陷：納入的系統(tǒng)評價中僅2篇提前制定前期研究方案，提供了注冊號；④文獻篩選過程欠嚴謹：2篇系統(tǒng)評價未進行雙人篩選文獻，4篇文獻只在文獻篩選流程圖中簡略概述排除原因，但未列出具體的排除文獻清單；⑤不恰當?shù)暮喜⒀芯糠椒ǎ涸谶M行Meta分析時，異質性分析只進行統(tǒng)計學異質性分析，多數(shù)未對異質性產(chǎn)生的原因進行亞組分析或解釋,且未評估發(fā)表偏倚，可能對研究結果的真實性產(chǎn)生影響；⑥對相關資助來源的報告存在缺陷：本文納入的文獻中5篇均未提及納入研究是否有資助來源，可能潛在影響結果的客觀性。⑦由于語言限制，本文僅納入中英文文獻，可能對結果產(chǎn)生影響。

4 結語

充分認識COVID-19患者病情的演變規(guī)律，提早預警，識別重癥患者，給予恰當?shù)闹委?，對有效提高治愈率、降低病死率具有重大意義。COVID-19對全球公共衛(wèi)生和人類健康影響廣泛，目前仍為國際研究熱點。研究者在今后的研究中應注重研究方案的設計、注冊及實施，降低本文中提及的問題，從而形成高質量的證據(jù)資源，為COVID-19臨床實踐指南的構建提供可靠的證據(jù)支持。指南檢索日期截至2020年7月8日，后續(xù)證據(jù)的更新可能會影響結果。本文為指南納入證據(jù)評價的第一篇，后續(xù)會呈現(xiàn)診斷性研究、非隨機干預性研究的證據(jù)評價。