代紅，范小康

咸陽市中心醫(yī)院新生兒科1、兒科2，陜西 咸陽 712000

新生兒高膽紅素血癥屬于臨床兒科較為常見的一種疾病，主要是指足月新生兒的血清總膽紅素(total serum bilirubin，TSB)水平>204 μmol/L，或早產新生兒TSB水平>256 μmol/L[1]。該病患兒的主要癥狀包括皮膚、黏膜以及鞏膜黃染，部分患兒伴有膽紅素腦損傷，如不予以及時有效的干預，隨著病情的不斷進展，可能會引起新生兒中樞神經系統(tǒng)的永久性損傷，甚至會導致新生兒死亡[2]。由此可見，尋找一種早期有效診斷高膽紅素血癥新生兒膽紅素腦損傷的手段顯得尤為重要。血清神經肽Y (neuropeptide Y，NPY)是目前臨床上廣泛用以反映早期腦神經損傷的指標，有助于評估腦損傷嚴重程度[3]。血清總膽紅素/白蛋白(TSB/albumin，B/A)比值則可有效預示膽紅素神經毒性，可能是膽紅素腦損傷的潛在診斷指標之一。S100B蛋白主要是由腦內活化的膠質細胞分泌而來，屬于星形膠質細胞激活的重要標志物之一，可有效反映神經變性損害[4]。鑒于此，本文通過研究高膽紅素血癥新生兒血清NPY、S100B蛋白、B/A比值與膽紅素腦損傷的關系，旨在為臨床高膽紅素血癥新生兒膽紅素腦損傷的早期診斷提供一種有效的方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將咸陽市中心醫(yī)院2016 年1 月至2018 年12 月收治的120 例高膽紅素血癥新生兒納入研究。納入標準：(1)所有患兒血清TSB 水平均在220 μmol/L 以上，且伴或不伴意識狀態(tài)變化、凝視、肌張力異常以及尖叫等神經系統(tǒng)癥狀；(2)母親均不存在妊娠合并癥或(和)并發(fā)癥；(3)入院前尚未接受相關治療者；(4)均為單胎足月妊娠。排除標準：(1)新生兒存在頭顱血腫和(或)外觀畸形；(2)合并感染性疾病、敗血癥、缺氧缺血性腦病者；(3)有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥、Gilbert 綜合征等家族遺傳性疾病者；(4)因其他原因引起的神經系統(tǒng)異常；(5)正參與其他研究者。將符合納入排除標準的高膽紅素血癥新生兒按照腦損傷程度分為輕度組(腦干聽覺誘發(fā)電位或MRI檢測均顯示無異常) 53 例和中重度組(腦干聽覺誘發(fā)電位或MRI檢測顯示至少有一項出現異常) 67例。所有檢查結果均由本院2名資深的神經科醫(yī)師采用雙盲法進行評估。另取60例健康新生兒作為對照組。納入標準：(1)各項生命體征無異常，且TSB≤204 μmol/L；(2)均為單胎足月妊娠；(3)母親均不存在妊娠合并癥或(和)并發(fā)癥。所有新生兒父母均在知情同意書上簽字，本研究獲得咸陽市中心醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標與檢測方法 (1)血清指標檢測：患兒于入院當日、對照組于體檢當日抽取靜脈血3 mL，進行離心半徑為13 cm的3 000 r/min，5 min離心處理，獲取血清，置于冰箱中保存?zhèn)溆?。采用羅氏Modular P800生化分析儀檢測TSB以及白蛋白(albumin，ALB)水平，計算B/A 比值。采用酶聯免疫吸附法檢測血清NPY以及S100B蛋白水平，相關操作遵循試劑盒說明書完成，相關試劑盒購自美國R&B 公司。(2)新生兒行為神經測定量表(neonate behavior nerve assessment，NBNA)評分[5]：該量表主要內容包括以下4個維度：①行為能力，共計6個條目；②被動與主動肌張力，共計8個條目；③原始反射，共計3個條目；④一般狀態(tài)，共計3個條目。每個條目評分0、1、2分，總分40分，得分越低預示新生兒的腦損傷程度越明顯。(3)基線資料采集：通過我院自制的新生兒基線資料調查表完成相應的統(tǒng)計、記錄，主要內容包括以下幾點：①性別；②日齡；③胎齡；④出生體質量。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0 軟件分析數據。計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布，以均數±標準差(±±s)表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t 檢驗。高膽紅素血癥新生兒血清NPY、S100B 蛋白、B/A 比值與TSB、NBNA 評分的關系予以Pearson 相關性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組新生兒的基線資料比較 對照組、輕度組及中重度組新生兒的性別、日齡、胎齡、出生體質量比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 三組新生兒的基線資料比較(±±s)

表1 三組新生兒的基線資料比較(±±s)

組別對照組輕度組中重度組F/χ2值P值例數60 53 67男/女(例)37/23 30/23 35/32 2.551 0.101日齡(d)8.41±2.20 8.62±1.95 8.57±2.13 2.187 0.105胎齡(周)40.01±1.84 39.89±1.90 39.78±2.01 1.984 0.312出生體質量(g)3 208.74±211.38 3 225.87±204.82 3 217.85±208.37 4.310 0.078

2.2 三組新生兒的血清指標水平比較 輕度組與中重度組新生兒的TSB、NPY、S100B、B/A比值水平明顯高于對照組，且中重度組新生兒上述各項指標水平明顯高于輕度組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 三組新生兒NBNA 評分比較 輕度組與中重度組新生兒的各項NBNA評分明顯低于對照組，且中重度組新生兒的各項NBNA評分明顯低于輕度組，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

2.4 高膽紅素血癥新生兒血清NPY、S100B 蛋白、B/A 比值與TSB、NBNA 評分的相關性 經Pearson相關性分析結果顯示，高膽紅素血癥新生兒血清NPY、S100B 蛋白、B/A 比值與TSB 均呈正相關，與NBNA評分均呈負相關(P<0.05)，見表4。

表3 三組新生兒的NBNA評分比較(分，±±s)

表3 三組新生兒的NBNA評分比較(分，±±s)

注：與對照組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05。

組別對照組輕度組中重度組F值P值例數60 53 67行為能力10.28±1.08 9.10±1.02a 8.09±1.30ab 3.821 0.011被動和主動肌張力14.29±1.14 12.40±1.09a 11.29±1.03ab 6.944 0.001原始反射5.35±0.54 4.58±0.82a 4.03±0.61ab 5.287 0.002總分35.21±1.34 30.18±1.68a 26.79±1.60ab 8.210 0.001一般狀態(tài)5.29±0.79 4.10±0.66a 3.38±0.61ab 5.341 0.001

表2 三組新生兒的血清指標比較(±±s)

表2 三組新生兒的血清指標比較(±±s)

注：與對照組比較，aP<0.05；與輕度組比較，bP<0.05。

組別對照組輕度組中重度組F值P值例數60 53 67 TSB (μmol/L)101.83±17.85 260.19±31.25a 351.38±44.28ab 11.281 0.001 NPY (ng/L)3.10±0.44 4.55±0.82a 6.17±0.99ab 5.284 0.012 S100B (ng/L)1 157.93±380.28 2 014.82±1 316.29a 3 205.82±1 672.95ab 32.274 0.001 B/A比值4.58±1.12 8.78±1.43a 11.02±2.30ab 8.113 0.001

表4 高膽紅素血癥新生兒血清NPY、S100B 蛋白、B/A 比值與TSB、NBNA評分的相關性

3 討論

新生兒膽紅素代謝具有膽紅素生成過多、運轉利用能力不足的特征，因此其膽紅素水平普遍高于成人，增加了高膽紅素血癥的發(fā)生風險[6-8]。部分高膽紅素血癥患兒可并發(fā)一定程度的膽紅素腦損傷，如不進行及時有效的干預，可能會引起血清膽紅素水平的急劇升高，極易誘發(fā)急性膽紅素腦病，最終引發(fā)新生兒發(fā)生不可逆神經系統(tǒng)損害[9-11]。由此可見，臨床工作中除了盡快明確高膽紅素血癥新生兒血清TSB 水平以及監(jiān)測該指標的動態(tài)變化外，如何早期準確預測其膽紅素腦損傷也顯得尤為重要。

本文結果發(fā)現高膽紅素血癥新生兒的NPY、S100B、B/A 比值水平均明顯升高，NBNA 評分明顯降低，且隨著腦損傷嚴重程度的增加，上述各項指標水平逐漸升高，NBNA 評分逐漸降低，提示了臨床工作中可通過檢測上述指標水平，達到早期診斷高膽紅素血癥新生兒腦損傷并判斷腦損傷嚴重程度的目的。陳清等[12]的研究報道顯示：高膽紅素血癥新生兒的血清NPY 水平顯著升高，且和腦損傷密切相關，即隨著腦損傷的加劇，NPY 水平逐漸升高，而趙宏等[13]的研究報道表明：高膽紅素血癥新生兒的S100B水平顯著高于健康新生兒，且隨著腦損傷程度的增加，其表達水平逐漸升高。高淑強等[14]的研究報道指出：B/A 比值在高膽紅素血癥新生兒中存在異常升高，且隨著該比值的不斷增加，患兒腦損傷程度越嚴重，上述研究均可在一定程度上佐證筆者觀點。

本研究經Pearson相關性分析發(fā)現血清NPY、S100B蛋白、B/A比值與TSB均呈正相關，與NBNA評分均呈負相關，進一步說明血清NPY、S100B蛋白、B/A比值可用于評估高膽紅素血癥新生兒病情及腦損傷程度。在中樞神經系統(tǒng)中，NPY 可直接作用于交感神經，發(fā)揮抑制肌肉亢奮、調節(jié)血壓和心率、抗癲癇以及焦慮的作用；在外周神經系統(tǒng)中，NPY 可通過結合兒茶酚胺以及糖皮質激素于機體內發(fā)揮作用，從而提高自身的應激效應，促使血管平滑肌生長，并提高5-羥色胺以及去甲腎上腺素收縮血管的作用，繼而抑制血管的擴張，引發(fā)血管痙攣[15]，因此，NPY可作為腦神經損傷程度評估以及預后的敏感指標之一，其水平的升高提示機體腦損傷程度加重。S100B蛋白在正常狀態(tài)下的機體中有一定的表達量，可發(fā)揮調節(jié)神經營養(yǎng)的作用，然而，高濃度的S100B 蛋白會產生神經毒性作用，尤其是在部分神經變性損傷中表現得較為明顯，這是因為過量的膽紅素會在一定程度上對神經細胞以及星形膠質細胞產生損害，而S100B蛋白主要分布在星形膠質細胞中，當膽紅素過高引起腦損傷時會導致該蛋白水平異常。目前，臨床上普遍認為膽紅素神經毒性乃是游離膽紅素所引起，其具有親脂性，可通過細胞膜，在進入組織后可產生毒性作用，進一步引起膽紅素腦損傷；而當游離膽紅素與ALB 結合時，其難以透過血腦屏障，從而減輕機體的腦損傷，由此可見，B/A比值的升高，提示機體內游離膽紅素水平升高，ALB水平降低，從而增加了高膽紅素狀態(tài)下發(fā)生腦組織損傷的可能。此外，輕度組與中重度組新生兒的TSB水平均高于對照組，且中重度組TSB 水平高于輕度組，提示了TSB 可能是高膽紅素血癥新生兒膽紅素腦損傷的有效診斷指標之一。然而，另有相關研究報道表明，以TSB作為膽紅素腦損傷的有效診斷指標并不可靠[16]。究其原因，可能與腦損傷評價標準以及臨床TSB 檢測方式存在差異有關。本研究因研究開展時間尚短、研究參與人員有限，因此存在選取的研究樣本容量較小、且未對患兒的預后進行探究的不足，在今后的研究中將增加樣本量并增設隨訪跟蹤預后，以期獲取更為全面準確的結果。

綜上所述，高膽紅素血癥新生兒血清NPY、S100B蛋白、B/A比值與膽紅素腦損傷存在明顯相關性，即隨著上述各項指標水平的升高，膽紅素腦損傷程度隨之加劇。因此，在臨床實際工作中可能通過檢測上述指標水平，達到早期預測高膽紅素血癥新生兒膽紅素腦損傷程度的目的。