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        LIFR基因mRNA表達(dá)對乳腺癌患者預(yù)后的判斷價(jià)值

        2020-12-26 06:50:52孫向飛周喜春陳小波
        海南醫(yī)學(xué) 2020年23期
        關(guān)鍵詞:乳腺癌分析研究

        孫向飛,周喜春,陳小波

        1.西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬西安市中心醫(yī)院腫瘤科,陜西 西安 710000;2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院放療科/消毒供應(yīng)中心,陜西 西安 710000

        乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,其發(fā)病率及死亡率仍居女性腫瘤前列[1]。白血病抑制因子受體(leukemia inhibitory factor receptor,LIFR)是一種具有抑癌作用的基因,可識(shí)別白血病抑制因子(LIF),并與之結(jié)合,發(fā)揮對特定細(xì)胞的生長抑制作用。已有的研究表明,在多個(gè)腫瘤的LIFR的表達(dá)與腫瘤患者預(yù)后有關(guān),但不同瘤種中表現(xiàn)出不一致的結(jié)果。本研究通過Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)庫分析工具[2]對GEO (gene expression omnibus)數(shù)據(jù)庫中收錄的乳腺癌組織中LIFR 基因mRNA 的表達(dá)情況與患者預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行分析,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下:

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 本研究所使用的資料來源于截止2019 年11 月1 日收錄在Gene Expression Omnibus(GEO) 數(shù)據(jù)庫內(nèi)的關(guān)于乳腺癌組織中LIFR 基因mRNA表達(dá)情況及相對應(yīng)的患者臨床特征數(shù)據(jù),這些數(shù)據(jù)包括乳腺癌細(xì)胞組織中LIFR基因的mRNA表達(dá)情況、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人類表皮生長因子受體(HER-2)等受體狀態(tài)、乳腺癌分子分型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TP53突變情況以及乳腺癌細(xì)胞的病理學(xué)分級(jí)、患者的總生存時(shí)間(overall survival,OS)及無復(fù)發(fā)生存期(relapse-free surviva,RFS)等。

        1.2 研究方法 通過Kaplan-Meier Plotter 數(shù)據(jù)分析工具對來自于GEO 數(shù)據(jù)庫中乳腺癌患者癌組織中LIFR基因mRNA表達(dá)情況與不同臨床特征乳腺癌患者預(yù)后之間的關(guān)系進(jìn)行分析。選擇的LIFR 基因mRNA 檢測結(jié)果對應(yīng)的昂飛基因表達(dá)譜芯片的探針I(yè)D (Affymetrix ID)為205876_at。選定AFFy ID,設(shè)置不同的臨床參數(shù)進(jìn)行分析。參與分析的變量參數(shù)包括乳腺癌分子分型(Lumina A 型、Lumina B 型、Her-2陽性型及Basal-like型)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(陽性、陰性)、TP53基因突變情況(突變型、野生型)以及乳腺癌細(xì)胞的病理分級(jí)(Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí))。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫分析工具在不同參數(shù)條件下對LIFR 基因表達(dá)與預(yù)后的分析,并繪制相應(yīng)的OS 及RFS 對應(yīng)的Kaplan-Meier 生存曲線,并給出風(fēng)險(xiǎn)比值(hazard ratio,HR)、可信度區(qū)間(confidence interval,CI)及Log rank檢驗(yàn)的P值,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 LIFR 基因mRNA表達(dá)預(yù)測乳腺癌總體人群預(yù)后的價(jià)值 在總體人群中,具有OS 數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共1 402 例,其中,LIFR 基因mRNA 低表達(dá)病例666 例,高表達(dá)病例數(shù)736 例。具有RFS 數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共3 915例,其中LIFR 基因mRNA 低表達(dá)病例1 854 例,高表達(dá)病例數(shù)2 097 例。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果提示,乳腺癌組織中LIFR基因mRNA的高表達(dá)預(yù)示患者有更好的OS (HR:0.7,95%CI:0.57~0.87,P=0.001 2)和RFS (HR:0.7,95%CI:0.63~0.78,P=0.000 0),見圖1。

        圖1 LIFR 基因mRNA表達(dá)與整體乳腺癌人群的預(yù)后分析注:A為OS情況;B為RFS情況。

        2.2 LIFR 基因mRNA表達(dá)預(yù)測不同分子分型乳腺癌患者預(yù)后的價(jià)值 對不同分子亞型乳腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行分析,Luminal A 型乳腺癌患者中,具有OS數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共611 例,具有RFS 數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共1 933 例。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果提示,該亞型患者癌組織中LIFR 基因mRNA的高表達(dá)與更長的RFS相關(guān)(HR:0.69,95%CI:0.57~0.84,P=0.000 15)。此外,本亞型患者癌組織中LIFR 基因mRNA 的高表達(dá)可能也預(yù)示著更好的OS(HR:0.7,95%CI:0.49~1,P=0.051),但兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見圖2A、2B。在Luminal B型乳腺癌患者中,具有OS 數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共533 例,具有RFS 數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共1 149例。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果提示,該亞型患者癌組織中LIFR 基因mRNA的高表達(dá)預(yù)示著更好的OS (HR:0.66,95%CI:0.45~0.96,P=0.029)和RFS (HR:0.68,95%CI:0.56~0.82,P=0.000 0),見圖2C、2D。在Her-2陽性型乳腺癌患者中,具有OS數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共117 例,具有RFS 數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共251 例。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果提示,該亞型患者癌組織中LIFR 基因mRNA的高表達(dá)可能與較好的OS (HR:0.67,95%CI:0.35~1.29,P=0.23)和RFS (HR:0.72,95%CI:0.49~1.07,P=0.1)有關(guān),但無論是OS 方面還是RFS 方面,兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見圖2E、2F。在Basal-like 型乳腺癌患者中,具有OS 數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共241 例,具有RFS 數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共618 例。Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果提示,該亞型患者癌組織中LIFR 基因mRNA 的高表達(dá)與更長的RFS 相關(guān)(HR:0.66,95%CI:0.52~0.85,P=0.001 4)。此外,本亞型患者癌組織中LIFR 基因mRNA的高表達(dá)可能也預(yù)示著更好的OS (HR:0.68,95%CI:0.42~1.12,P=0.13),但兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見圖2G、2H。

        圖2 LIFR 基因mRNA表達(dá)預(yù)測不同分子分型乳腺癌患者預(yù)后的價(jià)值

        2.3 LIFR 基因mRNA表達(dá)對不同TP53基因、不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及不同乳腺癌細(xì)胞病理分級(jí)乳腺癌患者的預(yù)后價(jià)值 在不同癌細(xì)胞病理分級(jí)亞組的研究中,病理學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)的患者人群中,具有OS數(shù)據(jù)且可供研究分析的病例共161 例,Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果提示,LIFR 基因mRNA 的高表達(dá)與更差的預(yù)后相關(guān)(HR:7.57,95%CI:1.01~56.76,P=0.02)。而在不同的TP53基因狀態(tài)、不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)以及Ⅱ~Ⅲ級(jí)的乳腺癌病理分級(jí)人群中,并未觀察到LIFR 基因mRNA的表達(dá)與患者OS之間的關(guān)系,見表1。

        表1 LIFR 基因mRNA表達(dá)對不同TP53基因、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及癌細(xì)胞病理分級(jí)患者預(yù)后的影響

        3 討論

        乳腺癌是臨床常見惡性腫瘤之一,占女性新發(fā)惡性腫瘤的24.2%,癌因死亡的15%,嚴(yán)重威脅著女性人群的健康。乳腺癌的發(fā)生與遺傳、基因突變及社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展、地理環(huán)境等多方面因素有關(guān)[1,3]。

        LIF (leukemia inhibitory factor,LIF)即白血病抑制因子,是人體內(nèi)的抑癌基因,屬于IL-6 細(xì)胞因子家族成員對腫瘤細(xì)胞的生長具有抑制作用。LIFR 是白血病抑制因子受體,可識(shí)別白血病抑制因子(LIF),并與之結(jié)合,發(fā)揮對特定細(xì)胞的生長抑制作用。LIFR受體在不同組織中的分布和活性不同,相應(yīng)的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)機(jī)制也不完全相同。有研究表明,LIFR 是Hippo-YAP通路上游的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移抑制因子,并且與腫瘤患者的預(yù)后相關(guān),高度惡性腫瘤細(xì)胞中恢復(fù)LIFR表達(dá)可通過觸發(fā)Hippo 激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)抑制轉(zhuǎn)移。相反,非轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中LIFR的丟失會(huì)通過激活YAP誘導(dǎo)遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移性定植,這些現(xiàn)象表明,LIFR的表達(dá)是腫瘤患者預(yù)后的保護(hù)因素[4]。JOHNSON等[5]檢測了乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨骼中乳腺癌細(xì)胞的LIFR水平,結(jié)果提示,LIFR 在癌細(xì)胞中的表達(dá)水平隨骨轉(zhuǎn)移而降低,并且與患者預(yù)后和缺氧基因活性呈顯著負(fù)相關(guān)。另一些研究則表明,在部分腫瘤中,LIFR 具有促進(jìn)腫瘤生長的作用,可抑制DNA 損傷修復(fù),并可引起放療耐受,是不良預(yù)后的直接相關(guān)指標(biāo)[6-7]。WU等[8]研究中,70例結(jié)直腸癌組織標(biāo)本中,LIFR均呈現(xiàn)高表達(dá),LIFR通過上調(diào)大腸癌中的IL-8水平,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤血管生成。進(jìn)一步的分析表明,高表達(dá)的LIFR預(yù)示著更晚的腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后。關(guān)于LIFR表達(dá)與腫瘤預(yù)后的關(guān)系目前存在的不一致現(xiàn)象,預(yù)示著LIFR對癌細(xì)胞的促進(jìn)或抑制作用可能與更深層次的多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān),并且,在不同類型的癌組織中,起主導(dǎo)作用的潛在信號(hào)通路可能有所不同。

        本研究從mRNA層面對LIFR的表達(dá)與乳腺癌患者的預(yù)后進(jìn)行了分析。結(jié)果表明,LIFR基因mRNA的高表達(dá)與更好的OS及RFS成正相關(guān)性。這可能與乳腺癌細(xì)胞中LIFR 基因mRNA 的表達(dá)可上調(diào)LIFR 的受體表達(dá),進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞的生長產(chǎn)生抑制作用有關(guān)。這一結(jié)論與REAL等[9]關(guān)于LIFR功能在乳腺癌中的研究結(jié)果相近。

        乳腺癌依據(jù)其癌細(xì)胞表面雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及Her-2等細(xì)胞分子的表達(dá)情況可進(jìn)一步分為Luminal A、Luminal B、Her-2 陽性及Basal-like 四種亞型。本研究中,不同亞型人群中,LIFR 基因mRNA的表達(dá)水平與預(yù)后有不同的相關(guān)性。在Luminal A 型的乳腺癌人群中,LIFR 基因mRNA 的高表達(dá)與更長的RFS呈正相關(guān),但在OS方面,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Luminial B型患者中,LIFR基因mRNA的高表達(dá)與更長的OS 及RFS 均呈正相關(guān),差異有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,這表明,Luminial B 型患者中,癌組織中LIFR 的高表達(dá)可預(yù)示著更好的生存預(yù)后。在Her-2陽性組及Basal-like 組患者中,高表達(dá)LIFR 基因的mRNA組患者在OS及RFS方面也均表現(xiàn)出了更長生存期的傾向,但兩組之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        TP53基因又被稱為p53基因,本身具有調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和分裂、維持機(jī)體細(xì)胞正常運(yùn)轉(zhuǎn)的作用。目前的研究證實(shí),TP53基因的突變參與多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,并與不良預(yù)后有關(guān)[10-12]。此外,淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況和癌細(xì)胞的病理分級(jí)也被認(rèn)為與癌細(xì)胞的惡性程度及患者預(yù)后密切相關(guān)。本研究中,在TP53野生型組患者中,LIFR 基因mRNA 的高表達(dá)組患者表現(xiàn)出了更好的OS 的傾向。而在TP53 突變型組患者中,情況則相反。在隨后的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的亞組分析中也看到了類似的現(xiàn)象,但均缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在對不同病理分級(jí)癌細(xì)胞組患者LIFR 基因mRNA的表達(dá)與預(yù)后的分析中,病理分級(jí)Ⅰ級(jí)的患者組中,高表達(dá)LIFR 基因mRNA 提示與不良預(yù)后相關(guān),這和WU 等[8]在結(jié)直腸癌中觀察到的LIFR 生物學(xué)功能一致。而在病理學(xué)分級(jí)Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的患者中并未得到類似結(jié)論。這種不一致的結(jié)果表明,一方面,LIFR 基因mRNA 表達(dá)水平的高低反應(yīng)在LIFR 蛋白表達(dá)層面上可能存在一定的差別;另一方面,LIFR 基因mRNA 的高表達(dá)所反應(yīng)出來的預(yù)后可能與其他潛在生物因子的協(xié)同作用有關(guān)。以TP53 為例,有研究表明,TP53 具有上調(diào)LIF 的表達(dá)情況,進(jìn)而通過與LIFR結(jié)合,實(shí)現(xiàn)對DNA損傷的修復(fù),而突變的TP53是否會(huì)誘導(dǎo)LIF的異常功能的出現(xiàn),以及是否還存在其他潛在的協(xié)同因子,仍需要大量的研究去探究[13]。

        通過上述研究的分析,說明LIFR 基因mRNA 的高表達(dá)與乳腺癌患者的整體預(yù)后具有正相關(guān)性,高表達(dá)LIFR 基因mRNA 的乳腺癌患者有著更好的OS 及RFS。但不同條件的亞組分析結(jié)果表明,LIFR 基因mRNA基因的高表達(dá)與患者OS之間的關(guān)系存在著不一致性,這種不一致性的深層次分子機(jī)制和信號(hào)通路機(jī)制仍有待探索。

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