李檜林，劉艷，張振顯，雙江

1.榆林市第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，陜西 榆林 719000；2.榆林市第一醫(yī)院兒科，陜西 榆林 719000；3.延安市人民醫(yī)院影像科，陜西 延安 716000

毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病，GD)是指甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞分泌過多，致使甲狀腺激素入血引起的甲狀腺毒癥[1]。該病臨床主要表現(xiàn)為甲狀腺功能異常，并伴有循環(huán)、消化、神經(jīng)等系統(tǒng)的異常。既往資料表明，我國(guó)甲狀腺功能亢進(jìn)患病率為3.7%，其中有80%患者由GD 引起[2]。131I 是治療GD 的常用藥物之一，可有效阻止疾病進(jìn)展。但有關(guān)該藥物治療引起的甲狀腺功能減退癥仍無法避免。夏枯草口服液屬于中成藥，主要功效為清火明目、散結(jié)消腫，既往常用于治療甲狀腺腫大、淋巴結(jié)結(jié)核、乳腺增生等[3]。本院通過對(duì)我院收治的部分GD患者給予夏枯草口服液聯(lián)合131I治療，療效明確，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取榆林市第一醫(yī)院門診部于2014 年1 月至2019 年9 月期間收治且符合以下納入和排除的80 例GD 患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)甲狀腺功能檢測(cè)結(jié)合臨床表現(xiàn)等確診為GD；(2)患者對(duì)本次研究知情且簽署同意書；(3)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[4]；(4)均符合放射性131I 治療指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝功能及血常規(guī)等異常患者；(2)甲狀腺癌患者及其他癌癥患者；(3)妊娠或哺乳期婦女；(4)合并精神疾患，無法正常溝通交流者；(5)近1個(gè)月內(nèi)服用其他免疫抑制劑的患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40例，對(duì)照組中男性12例，女性28例；年齡23～59歲，平均(42.59±5.61)歲；體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 21～26 kg/m2，平均(23.51±0.97) kg/m2。觀察組中男性13 例，女性27 例；年齡25～56 歲，平均(41.67±4.93)歲；BMI 20～26 kg/m2，平均(23.26±0.84) kg/m2。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情本研究且簽署同意書。

1.2 治療方法 兩組患者治療前均禁食含碘食物2 周以上，治療期間均使用常規(guī)藥物如β-受體阻滯劑對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組接受131I (成都華神生物技術(shù)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060065，規(guī)格：0.1 mg/0.1 mL·瓶)治療，治療劑量=每克甲狀腺組織劑量×甲狀腺質(zhì)量/24 h攝碘率，一次用藥后最少間隔6周再行第二次治療。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合夏枯草口服液[貴陽新天藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990052，規(guī)格：每支裝10 mL (無蔗糖)]治療，2次/d，1支/次。兩組均連續(xù)用藥6個(gè)月。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用門診復(fù)查的方式對(duì)患者進(jìn)行6 個(gè)月的隨訪，記錄兩組患者治療6 個(gè)月后的臨床總有效率。療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考《131I治療格雷夫斯甲亢指南》[5]。治愈：甲狀腺功能指標(biāo)水平恢復(fù)正常，患者甲亢癥狀和體征完全消失；好轉(zhuǎn)：甲亢體征部分消失，癥狀減輕，甲狀腺功能指標(biāo)水平有所改善；甲減：出現(xiàn)甲減癥狀和體征；無效：甲狀腺功能指標(biāo)水平、癥狀和體征均無改善或反而加重?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率+甲減率。

1.4 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法 (1)于治療前、治療6個(gè)月后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，經(jīng)3 200 r/min離心14 min，離心半徑15 cm，分離上清液待測(cè)。采用羅氏e602全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀測(cè)定甲狀腺激素水平：游離甲狀腺素(FT4)、三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、促甲狀腺激素(TSH)以及抗體水平：抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺微粒體抗體(TMAb)。參考試劑盒(北京普天同創(chuàng)生物科技有限公司)說明書，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)炎性因子指標(biāo)：腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6)。(2)記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件完成數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布、方差齊性，以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(±±s)表示，兩組獨(dú)立樣本比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 所有患者均獲得隨訪，觀察組患者治療6 個(gè)月后的臨床總有效率為90.0%，明顯高于對(duì)照組的70.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.000，P=0.025<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較 兩組患者治療前的FT4、TSH、FT3 比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療6 個(gè)月后的FT4、FT3 均下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，TSH 升高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.3 兩組患者治療前后的抗體水平比較 兩組患者治療前的TPOAb、TGAb、TMAb比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療6 個(gè)月后的TGAb、TPOAb、TMAb均下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較(±±s)

表2 兩組患者治療前后的甲狀腺激素水平比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)40 40治療前52.64±8.98 51.93±7.17 0.391 0.697治療6個(gè)月后28.35±6.87a 16.89±5.28a 8.365 0.001治療前23.67±4.86 23.19±5.32 0.421 0.675治療6個(gè)月后12.65±3.40a 7.23±2.05a 8.634 0.001治療前0.31±0.08 0.28±0.06 1.897 0.061治療6個(gè)月后1.49±0.12a 2.36±0.19a 24.485 0.001 FT4 (pmol/L) FT3 (pmol/L) TSH (mU/L)

表3 兩組患者治療前后的抗體水平比較(±±s)

表3 兩組患者治療前后的抗體水平比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)40 40治療前42.18±6.14 41.91±6.05 0.198 0.843治療6個(gè)月后29.26±4.33a 19.01±3.68a 11.408 0.001治療前345.84±14.99 344.91±16.01 0.268 0.789治療6個(gè)月后159.44±19.23a 96.84±13.96a 16.661 0.001治療前45.29±8.71 45.17±10.62 0.055 0.956治療6個(gè)月后31.65±7.51a 19.12±5.67a 8.421 0.001 TGAb (%) TPOAb (IU/mL) TMAb (%)

2.4 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 兩組患者治療前的IL-6、TNF-α比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療6個(gè)月后的IL-6、TNF-α均下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±±s，nmol/L)

表4 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±±s，nmol/L)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)40 40治療前4.57±0.22 4.48±0.27 1.634 0.106治療6個(gè)月后3.41±0.18a 2.35±0.21a 24.238 0.001治療前13.24±1.16 12.98±1.22 0.977 0.332治療6個(gè)月后8.67±1.24a 6.35±1.02a 9.139 0.001 IL-6 TNF-α

2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療期間，對(duì)照組患者發(fā)生口腔燒灼感2例、惡心嘔吐1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50% (3/40)；觀察組患者發(fā)生口腔燒灼感2例、惡心嘔吐2 例、胃腸道不適1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50% (5/40)。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.556，P=0.456>0.05)。

3 討論

GD 是一種器官特異性自身免疫病，主要以遺傳易感性為背景，以精神創(chuàng)傷、感染為誘因，是內(nèi)分泌科常見病、多發(fā)病。GD 的主要病理特征為血清中存在針對(duì)甲狀腺細(xì)胞TSH 受體的特異性自身抗體，如TGAb、TPOAb、TMAb 等，上述抗體與TSH 受體的胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，導(dǎo)致甲狀腺增生，促使FT4、FT3 分泌過多，導(dǎo)致甲亢發(fā)生，嚴(yán)重者可致殘或死亡[6]。131I為治療Graves病的常用藥物，但其也一直存在會(huì)造成甲狀腺功能下降的風(fēng)險(xiǎn)[7]。甲狀腺功能減低表現(xiàn)為食欲減退、惡心、腹脹、胃酸分泌減少等，同時(shí)影響神經(jīng)系統(tǒng)，若患者經(jīng)131I治療后長(zhǎng)期處于甲狀腺功能減低狀態(tài)，可因無法遵照醫(yī)囑終身規(guī)律甲狀腺素替代治療而嚴(yán)重影響患者預(yù)后。近年來，中醫(yī)藥治療GD 取得了較大的進(jìn)展，夏枯草口服液是根據(jù)《中國(guó)藥典》中的“夏枯草膏”改劑型制成的一種中成藥，主要成分包括熊果酸、夏枯草皂甙、齊墩果酸等，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)其具有良好的抗炎、消腫、抗菌、調(diào)節(jié)免疫力等作用[8]。

本次研究結(jié)果顯示，相較于單純的131I治療，夏枯草口服液聯(lián)合131I治療GD，可進(jìn)一步優(yōu)化治療效果。究其原因，131I衰變產(chǎn)生的β粒子通過電離作用破壞甲狀腺細(xì)胞，使甲狀腺細(xì)胞變形、壞死，從而縮小甲狀腺體積，減少了甲狀腺激素的合成分泌，進(jìn)而緩解甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀，發(fā)揮治愈甲狀腺功能亢進(jìn)的作用[9-11]。夏枯草口服液中的夏枯草性味苦、辛、寒，主要功效是清火明目、散結(jié)消腫，因其能散結(jié)消腫而常用于治療甲狀腺腫大，既往研究中其已被證實(shí)可在亞急性甲狀腺炎的治療中取得良好療效[12-13]。同時(shí)，兩組患者自身抗體、甲狀腺功能指標(biāo)均有所改善，且夏枯草口服液聯(lián)合131I治療者的改善效果更佳，這主要是因?yàn)橄目莶菘诜簩?duì)特異性免疫具有較強(qiáng)的作用，可調(diào)節(jié)外周淋巴細(xì)胞功能，修復(fù)破損的濾泡細(xì)胞，同時(shí)還可阻止病毒對(duì)濾泡細(xì)胞的進(jìn)一步損害，使抗體、甲狀腺功能得以恢復(fù)。大量研究表明，夏枯草用于治療甲狀腺腫大、甲狀腺炎均有顯著療效[14-15]。既往研究結(jié)果顯示，細(xì)胞因子作為免疫因素的重要介質(zhì)，參與著機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)[16]。同時(shí)也有研究表明Th1 和Th2 的異常表達(dá)在GD 的發(fā)生、發(fā)展中具有關(guān)鍵性作用[17]。IL-6 主要由Th2細(xì)胞分泌，介導(dǎo)體液免疫，TNF-α主要由Th1細(xì)胞分泌，介導(dǎo)細(xì)胞免疫，本研究中兩組患者炎性反應(yīng)均有所控制，且夏枯草口服液聯(lián)合131I治療者的控制效果更佳，這可能與夏枯草口服液可降低毛細(xì)血管通透性，抑制炎性滲出有關(guān)[18]。此外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較未見顯著差異，可見本次研究聯(lián)合治療安全可靠。值得注意的是，由于131I治療可能會(huì)導(dǎo)致甲狀腺功能減退，因此需對(duì)用藥劑量及用藥時(shí)間間隔進(jìn)行嚴(yán)格的控制，此外對(duì)于妊娠、哺乳期婦女、甲狀腺癌患者不能使用131I治療，本研究因研究時(shí)間有限，尚未對(duì)131I治療GD 患者的最佳劑量進(jìn)行進(jìn)一步探討，今后將增加樣本容量并設(shè)置多個(gè)131I使用劑量的分組，進(jìn)而獲取更為精確的結(jié)果。

綜上所述，GD 患者在131I 治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合夏枯草口服液，療效較好，可有效改善自身抗體、甲狀腺功能和炎性因子指標(biāo)情況，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。