高欣彤，楊慧慧

寶雞市中醫(yī)醫(yī)院干部病房老年病科，陜西 寶雞 721000

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)屬于糖尿病慢性并發(fā)癥，發(fā)病率可達20%～40%，若未能對疾病及時加以控制，易對患者腎功能造成不可逆的損害，進而惡化成終末期腎病，導致尿毒癥、腎衰竭等嚴重后果[1-2]。目前臨床尚無根治DN 的有效方法，常以藥物治療為主。貝那普利屬于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥，可降低腎小球內(nèi)壓，改變腎小球結(jié)構(gòu)，常用于控制高血壓[3]。然而，單一用藥效果欠佳，療程較長。腎衰寧是一種中藥制劑，已在慢性腎衰竭等多種腎臟疾病的治療獲得認可，亦有研究指出其可應用于DN的治療[4]。本研究主要探討腎衰寧顆粒與貝那普利聯(lián)合治療在DN患者血糖降低與氧化應激改善中的應用價值，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1～12月于寶雞市中醫(yī)醫(yī)院住院治療且符合以下納入和排除標準的116例DN 患者為研究對象，采用隨機數(shù)表法分為觀察組和對照組各58例。觀察組中男性38例，女性20例；年齡46～70 歲，平均(58.26±5.97)歲；慢性腎臟病分期中，Ⅱ期18例，Ⅲ期28例，Ⅳ期12例。對照組中男性37例，女21例；年齡47～70歲，平均(58.17±6.23)歲；慢性腎臟病分期中，Ⅱ期19例，Ⅲ期25例，Ⅳ期14例。兩組患者的性別、年齡、疾病分期等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及其家屬知悉本研究并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇 (1)納入標準：①原發(fā)病均為2型糖尿病，符合《中國2型糖尿病防治指南》中診斷標準[5]；②慢性腎臟病分期Ⅱ～Ⅳ期；③年齡18～70周歲；④入組前30 d內(nèi)未使用本研究相關藥物；⑤血壓正常、無精神異常，依從性好。(2)排除標準：①原發(fā)性腎小球病變、其他原因致腎損害者；②合并心律失常、心力衰竭、冠心病等心腦血管病變者；③合并急性感染、惡性腫瘤、自身免疫性疾病者；④既往有腎毒性藥物使用史者；⑤接受手術或有急診透析指征者；⑥糖尿病其他并發(fā)癥者；⑦妊娠、哺乳期婦女；⑧對本研究所用藥物過敏者。

1.3 治療方法 兩組均予常規(guī)治療，包括控制血糖、血壓，糾正酸堿及水電解質(zhì)紊亂等，囑患者治療期間嚴格控制飲食。對照組患者口服貝那普利(國藥準字H20054771)，5 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎上加服腎衰寧顆粒(國藥準字Z20050503)，5 g/次，3 次/d。兩組出院后均門診定期隨訪檢查，連續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標與檢測方法 于治療前后，采集兩組患者清晨空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測血尿素氮(BUN)、血清肌酐(Scr)，葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)，BIO-RAD D-10全自動糖化血紅蛋白儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)，黃嘌呤氧化酶法檢測超氧化物歧化酶(SOD)，硫代巴比妥酸法檢測丙二醛(MDA)，比色法檢測總抗氧化能力(T-AOC)，酶聯(lián)免疫吸附法檢測髓過氧化物酶(MPO)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6 (IL-6)、白細胞介素-18 (IL-18)水平，所有操作均嚴格遵循試劑盒操作說明書。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS22.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±±s)表示，組間比較采用兩樣本獨立t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的腎功能指標比較 觀察組患者治療后的BUN、Scr 明顯低于本組治療前及對照組同期，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后的腎功能指標比較(±±s)

表1 兩組患者治療前后的腎功能指標比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)58 58 58 58 Scr (μmol/L)115.36±30.64 112.87±31.73 0.430 0.668 87.56±21.45a 99.13±26.24a 2.600 0.011 BUN (mmol/L)9.53±1.64 9.68±1.72 0.481 0.632 6.41±1.24a 7.13±1.35a 2.991 0.003

2.2 兩組患者治療前后的血糖指標比較 觀察組患者治療后的FPG、HbA1c 明顯低于本組治療前及對照組同期，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后的血糖指標比較(±±s)

表2 兩組患者治療前后的血糖指標比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)58 58 58 58 HbA1c (%)8.76±1.69 8.83±1.78 0.217 0.828 6.56±1.05a 7.13±1.22a 2.697 0.008 FPG (mmol/L)9.24±2.16 9.42±2.25 0.440 0.661 6.21±1.14a 6.89±1.43a 2.832 0.005

2.3 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較 觀察組患者治療后的SOD、T-AOC明顯高于本組治療前及對照組同期，MPO、MDA明顯低于本組治療前及對照組同期，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較(±±s)

表3 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)58 58 58 58 SOD (μg/mL)70.95±12.95 69.34±12.84 0.672 0.503 96.67±15.42a 82.41±13.69a 5.267 0.001 MPO (U/L)63.84±9.87 62.93±9.95 0.494 0.622 44.53±6.31a 48.96±6.52a 3.718 0.001 MDA (mmol/L)8.04±2.26 7.96±2.18 0.194 0.846 4.08±0.52a 5.47±0.61a 13.207 0.001 T-AOC (U/L)8.05±2.21 7.92±2.13 0.323 0.748 13.95±3.15a 10.24±2.75a 6.757 0.001

2.4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較 觀察組患者治療后的TNF-α、IL-6、IL-18明顯低于本組治療前及低于對照組同期，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較(±±s)

表4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時間治療前治療后組別觀察組對照組t值P值觀察組對照組t值P值例數(shù)58 58 58 58 TNF-α (mg/mL)241.75±38.94 239.61±38.17 0.299 0.766 141.95±25.43a 173.82±29.12a 6.278 0.001 IL-6 (mg/mL)6.91±2.05 6.85±1.96 0.161 0.872 3.89±1.13a 4.58±1.39a 2.933 0.004 IL-18 (ng/mL)16.34±3.02 16.14±2.96 0.360 0.719 4.33±1.05a 7.18±1.64a 11.146 0.001

2.5 兩組患者的不良反應比較 兩組患者均發(fā)生頭痛、咳嗽、惡心，各癥狀比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較[例(%)]

3 討論

腎臟是糖尿病患者最常見的受累靶器官，而DN作為其微血管并發(fā)癥，是引發(fā)患者出現(xiàn)嚴重尿毒癥、腎衰竭等的主要原因。研究顯示，貝那普利能抑制ATⅠ轉(zhuǎn)化成ATⅡ，降低機體ATⅡ水平，從而減輕ATⅡ?qū)C體的影響，對于控制周身系統(tǒng)血壓、減輕腎小球損傷有積極效用[6-7]。然而，單用貝那普利治療療效欠理想，且可能存在耐藥性情況。因此，如何優(yōu)化DN患者治療方案、提升臨床療效已成為當下焦點問題。

隨著祖國傳統(tǒng)醫(yī)學的不斷發(fā)展，中西醫(yī)聯(lián)合療法已成為臨床多種疾病新的治療方案。中醫(yī)認為，DN患者多由于血瘀氣虛所致，因此治療過程中應秉持活血益氣的基本原則[8]。王晞[9]指出，腎衰寧顆粒作為一種中成藥，包含大黃、丹參、太子參、紅花等諸多活血化瘀、益氣健脾的藥物，與沙格列汀共同用于糖尿病腎病患者的治療中，效果較優(yōu)，能顯著改善患者血糖及腎功能指標。目前關于腎衰寧顆粒與貝那普利聯(lián)合應用的文獻較少，我們將兩種藥物聯(lián)合應用后發(fā)現(xiàn)，給DN 患者加予腎衰寧治療能進一步改善其腎功能水平，患者的BUN、Scr指標更優(yōu)，這與王晞[9]的結(jié)論類似。推測其原因可能與腎衰寧顆粒中各中藥成分有關：①大黃具有通下瀉濁功能，促使腸道盡快排出代謝廢物及毒素；②丹參、紅花等具有活血化瘀之功效，可改善腎血流；③太子參有助于調(diào)節(jié)機體免疫功能，并對腎小管間質(zhì)具有一定的的保護作用，與上述藥物共同作用加速減輕氮質(zhì)血癥癥狀，降低BUN 及Scr水平。動物研究顯示，腎衰寧改善DN腎損傷的機制可能與其有效調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin 信號通路有關[10]；亦有學者指出，腎衰寧改善腎臟高代謝狀態(tài)、保護腎臟的機制可能是通過促毒素排泄、抑制系膜細胞增殖等途徑來實現(xiàn)[11]。

氧化應激、糖代謝紊亂及炎癥等多種因素均與DN 密切相關[12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的FPG、HbA1c指標明顯低于對照組，尚婷婷等[13]應用腎衰寧顆粒聯(lián)合纈沙坦治療早期DN 患者，發(fā)現(xiàn)患者血糖濃度得到進一步降低，與本研究結(jié)果類似，提示腎衰寧顆粒聯(lián)合貝那普利治療能有效降低DN患者的血糖水平，改善患者的高糖狀態(tài)。藥理研究表明，大黃中的有效成分大黃素和大黃酸，可通過作用于相關細胞因子來達到改善DN患者糖脂代謝的目的[14]。叢玉璽等[15]研究顯示，腎衰寧應用于Ⅲ～Ⅳ期慢性腎臟病患者治療中可有效改善患者的氧化應激指標。本研究在DN 患者中亦發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果，觀察組治療后的SOD、MPO、MDA、T-AOC 各氧化應激指標均優(yōu)于對照組同期；同時，觀察組治療后的TNF-α、IL-6、IL-18各炎癥因子水平亦低于對照組同期，提示加予腎衰寧顆粒能有效降低DN患者體內(nèi)炎癥反應及氧化應激反應程度，這可能是改善患者病情的重要機制之一。病理研究顯示，處于高糖狀態(tài)的DN患者，其病情更易惡化，這可能與患者體內(nèi)系膜細胞增殖被激活及炎性因子大量分泌有關[16]。亦有文獻報道，糖代謝紊亂會使機體氧中間代謝產(chǎn)物濃度大幅升高，增加過氧化應激反應，當體內(nèi)氧化應激產(chǎn)物大量累積時，會增加下游TNF-α等炎癥因子及多種致纖維化細胞因子的表達，造成腎臟固有細胞損傷，加速腎纖維化，最終導致病情惡化[17]。腎衰寧顆粒改善患者腎功能的作用可能是通過減輕DN 患者炎癥及氧化應激程度來實現(xiàn)，患者糖代謝紊亂的糾正也可能會減輕患者炎癥及氧化應激反應。此外，本研究發(fā)現(xiàn)加予腎衰寧顆粒治療后并未明顯增加不良反應發(fā)生風險，安全性較優(yōu)。

綜上所述，腎衰寧顆粒聯(lián)合貝那普利治療DN 能有效降低患者血糖水平，改善氧化應激程度，減輕炎癥反應，進而可能延緩腎臟的疾病進展，且安全性較優(yōu)，對于控制患者病情意義重大。然而本研究樣本量較少，且研究時間短，并未進行追蹤調(diào)查，此方面的研究仍有待大量和長期的臨床試驗進一步明確。