吳成香，蔣躍，龔利花，魯一兵

1.南京市棲霞區(qū)醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210033；2.南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210011

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展、人們生活方式改變以及壽命的延長(zhǎng)，2 型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)發(fā)病率逐年上升，國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF) 2017 年發(fā)布數(shù)據(jù)顯示全球約有4.25 億成人糖尿病患者[1]，我國(guó)目前也已達(dá)到總?cè)丝诘?0.4%[2]。糖尿病各種急慢性并發(fā)癥嚴(yán)重威脅人類健康，而我國(guó)糖尿病患者血糖水平控制差，導(dǎo)致糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病率高。研究表明2型糖尿病發(fā)生嚴(yán)重大血管疾病風(fēng)險(xiǎn)較高[3]，以頸動(dòng)脈粥樣斑塊最為常見，可造成嚴(yán)重心腦血管疾病，進(jìn)而導(dǎo)致身體殘疾甚至死亡，給社會(huì)及家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究通過分析2型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以便早期干預(yù)得以控制或延緩頸動(dòng)脈粥樣斑塊的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016 年1 月至2019年1 月在南京市棲霞區(qū)醫(yī)院住院且符合以下標(biāo)準(zhǔn)的389 例T2DM 患者的臨床資料，所有患者均符合1999年WHO 2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病程大于1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重感染者；(2)孕婦及嬰幼兒；(3)有急性代謝紊亂及其他應(yīng)激情況者；(4)心肝腎功能嚴(yán)重異常者；(5)有嚴(yán)重自身免疫性疾病者；(6)腫瘤患者；(7)患有可能引起尿酸升高的疾病，如痛風(fēng)、腎病等；(8)既往有甲狀腺疾病病史及此次明確合并有甲狀腺疾病的患者。根據(jù)頸動(dòng)脈超聲結(jié)果分為兩組，其中有頸動(dòng)脈粥樣斑塊者203 例(有斑塊組)，男性108 例，女性95 例；年齡33～83 歲，平均(63.24±8.82)歲。無頸動(dòng)脈粥樣斑塊者186 例(無斑塊組)，男性107 例，女性79例；年齡28～88歲，平均(61.33±10.80)歲。

1.2 觀察指標(biāo) (1)臨床資料：記錄患者的性別、年齡、病程、有無合并有高血壓及脂肪肝等。(2)實(shí)驗(yàn)室資料：采用日立7180全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者的血尿酸、促甲狀腺激素、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯及C反應(yīng)蛋白；美國(guó)伯樂D10糖化血紅蛋白分析儀檢測(cè)糖化血紅蛋白。(3)超聲檢查：采用西門子S 2000 彩色超聲檢查。①患者平臥位，面部朝上，暴露頸部，血管超聲探頭掃描雙側(cè)頸動(dòng)脈，根據(jù)頸動(dòng)脈中層厚度超過1.5 mm視為粥樣斑塊形成,觀察有無合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊(硬斑、軟斑及混合性斑塊)；②晨起空腹行肝臟檢查，肝回聲密集、增強(qiáng)而遠(yuǎn)場(chǎng)減弱;肝內(nèi)管道模糊或結(jié)構(gòu)欠清診斷為脂肪肝。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 應(yīng)用SPSS19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位間距) [M(QL,QU)]表示，采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)(Mann-Whitney U 法)，計(jì)數(shù)資料比較采用獨(dú)立樣本χ2檢驗(yàn)，采用多因素Logistic回歸分析2型糖尿病患者合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的影響因素。均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料比較 兩組患者的促甲狀腺激素、血尿酸、C 反應(yīng)蛋白、高血壓及病程比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；但兩組患者在年齡、性別、糖化血紅蛋白、膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯及合并脂肪肝方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料比較[±±s，M(QL,QU)]

表1 兩組患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室資料比較[±±s，M(QL,QU)]

因素性別(男/女)高血壓(有/無)年齡(歲)病程(年)尿酸(μmmol/L)TSH (uIU/L)C反應(yīng)蛋白(mg/L)脂肪肝(有/無)總膽固醇(mmol/L)高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)糖化血紅蛋白(%)甘油三脂(mmol/L)有斑塊組(n=203)108/95 131/72 63.24±8.82 10.0(5.0,14.0)328.08±97.72 2.51(1.63,3.59)1.1(0.4,2.60)87/116 4.64±1.16 1.39±0.36 2.45±0.89 9.29±2.36 1.49(0.91,2.24)無斑塊組(n=186)107/79 69/117 61.33±10.80 5.0(3.0,10.0)307.94±87.63 2.22(1.34,3.06)0.8(0.16,1.86)75/111 4.67±1.04 1.32±0.33 2.51±0.84 9.11±2.25 1.55(1.07,2.21)t/χ2/Z值0.734 29.247 1.899 5.644 2.144 2.611 2.935 0.257 0.237 1.952 0.660 0.781 1.051 P值0.39 0.00 0.05 0.00 0.03 0.00 0.00 0.61 0.81 0.05 0.50 0.43 0.29

2.2 影響2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的危險(xiǎn)因素 將病程、高血壓、C反應(yīng)蛋白、尿酸及促甲狀腺激素作為自變量，頸動(dòng)脈粥樣斑塊作為因變量，采用多因素Logistic回歸分析，進(jìn)一步顯示病程長(zhǎng)、高血壓及促甲狀腺激素水平升高是2型糖尿病患者頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表2。

表2 2型糖尿病合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊的多因素Logistic回歸分析

3 討論

動(dòng)脈粥樣斑塊是2型糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，糖尿病合并的動(dòng)脈粥樣斑塊主要侵及主動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等大血管。2型糖尿病患者外周血管動(dòng)脈粥樣斑塊患病率高，導(dǎo)致心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加1～2倍[4]。研究表明[5]頸動(dòng)脈粥樣斑塊對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)起到很好的評(píng)估作用。頸部血管是人體最為表淺的大動(dòng)脈，能被彩色超聲清晰的探測(cè)，彩色超聲是發(fā)現(xiàn)頸動(dòng)脈粥樣斑塊的有效手段，且無創(chuàng)傷、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，因此在臨床得到廣泛使用[6]。

頸動(dòng)脈粥樣斑塊對(duì)2 型糖尿病預(yù)后有深遠(yuǎn)的影響，是一種長(zhǎng)期且復(fù)雜的過程，目前形成機(jī)制尚不明確。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的甲狀腺功能異常的發(fā)病率顯著升高，合并亞臨床甲狀腺功能減退的患病率為4.1%～18.8%[7]；國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)TSH正常的新診斷2 型糖尿病患者，機(jī)體代謝紊亂與TSH 水平呈正相關(guān)[8]。 血漿中膽固醇酯可加強(qiáng)高密度脂蛋白(HDL-C)向低密度脂蛋白(LDL-C)及極低密度脂蛋白(HLDL-C)的轉(zhuǎn)移，在糖尿病患者中輕度TSH 升高即可增強(qiáng)轉(zhuǎn)移過程[9]，而低密度脂蛋白及極低密度脂蛋白是形成動(dòng)脈粥樣斑塊的重要因素，可進(jìn)一步導(dǎo)致心血管事件發(fā)病率增高[10]。一項(xiàng)薈萃研究分析發(fā)現(xiàn)，在亞臨床甲減患者中，經(jīng)左旋甲狀腺素治療后流量介導(dǎo)的血管擴(kuò)張(flow-mediated dilation，F(xiàn)MD)顯著改善[11]，而FMD 對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病有預(yù)測(cè)作用。本研究結(jié)果顯示，有斑塊組患者的TSH值較無斑塊組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TSH 升高可能是形成頸動(dòng)脈粥樣斑塊的危險(xiǎn)因素，因此在臨床中對(duì)于亞臨床甲狀腺功能減退病人，需積極補(bǔ)充甲狀腺素。

兩組患者在病程上差異明顯，提示動(dòng)脈在高糖刺激下形成粥樣斑塊與病程相關(guān)，病程越長(zhǎng)越容易合并有頸動(dòng)脈粥樣斑塊，高血糖長(zhǎng)期刺激導(dǎo)致氧化應(yīng)激增強(qiáng)，激活細(xì)胞信號(hào)通路，影響一氧化氮的表達(dá)，使血管舒張功能減弱，導(dǎo)致管腔狹窄，容易形成粥樣斑塊。糖尿病患者血糖水平控制欠佳，長(zhǎng)期高糖刺激使腎臟處于高負(fù)荷狀態(tài)，可造成尿酸排泄減少，血尿酸水平升高。有研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病及糖尿病前期患者中，高尿酸血癥和胰島素抵抗有著密切的聯(lián)系，尿酸水平與胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)[12]。血尿酸在不同的疾病中發(fā)揮不同的生理作用，在2 型糖尿病頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的過程中，一方面尿酸水平升高可進(jìn)一步加強(qiáng)糖尿病患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激作用，同時(shí)加重炎癥反應(yīng)、脂代謝紊亂；另一方面尿酸為弱酸性物質(zhì)，當(dāng)血尿酸濃度達(dá)到一定程度時(shí)，就容易形成結(jié)晶附著于血管壁，從而進(jìn)一步加強(qiáng)氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，造成血管壁的損壞。還有研究顯示高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣斑塊導(dǎo)致的血管狹窄風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[13]，且是動(dòng)脈粥樣斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與無斑塊組比較，有斑塊組血尿酸水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，無癥狀高尿酸血癥患者合并糖尿病，血尿酸水平大于480 μmmol/L 建議降尿酸治療[15]，而多因素Logistic 回歸分析未顯示尿酸為頸動(dòng)脈斑塊形成的危險(xiǎn)因素，考慮可能與本研究樣本量偏少有關(guān)，可繼續(xù)進(jìn)行更大樣本量的研究。

在2型糖尿病患者中，高血壓發(fā)病率較普通人群顯著升高[16]。本研究顯示，2型糖尿病合并高血壓患者的頸動(dòng)脈粥樣斑塊發(fā)生率明顯升高，可能與患者血管內(nèi)皮功能損傷作用疊加有關(guān)，高血壓患者血管壁所受的壓力增加，同時(shí)RASS系統(tǒng)激活，不斷損傷血管內(nèi)皮，引發(fā)血小板聚集，進(jìn)而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，最終出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣斑塊。積極控制血壓，可降低2型糖尿病患者發(fā)生大血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)病程長(zhǎng)、高血壓及促甲狀腺激素水平升高是2型糖尿病患者合并頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，控制或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥頸動(dòng)脈粥樣斑塊的形成，需積極控制高尿酸及高促甲狀腺激素水平。