袁博博，舒慶，馬冉冉，李燕青，李建瑞

1.西安市第九醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710054；2.西安市第九醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安710054；3.兵器工業(yè)521醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，陜西 西安710065

流行病學(xué)調(diào)查顯示，腦梗死發(fā)病率約占腦血管疾病總?cè)藬?shù)的70%，并呈逐年增長態(tài)勢[1-2]，腦梗死具有高致殘率、發(fā)病率、復(fù)發(fā)率，急性期病死率最高可達(dá)15%，存活者極大可能遺留運(yùn)動(dòng)障礙、智能障礙等后遺癥[3-4]，防治形勢較為嚴(yán)峻。另有研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化所致腦血管狹窄、閉塞及炎癥反應(yīng)，繼而引發(fā)腦組織損傷是急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)的重要誘因[5-6]。阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)是一種纖溶酶原激活劑，可通過結(jié)合纖維蛋白，達(dá)到激活纖溶酶、溶解血栓的目的，是目前國內(nèi)外公認(rèn)有效的AIS治療藥物[7-8]。吡拉西坦是一種腦部代謝改善藥物，有助于減輕化學(xué)及物理因素所致腦功能損傷，增加腦血流量，改善記憶及思維活動(dòng)能力[9]。然而關(guān)于吡拉西坦、rt-PA 溶栓聯(lián)合對(duì)AIS 患者療效及認(rèn)知功能的影響尚無明確定論?；诖耍狙芯恐荚诜治鲞晾魈孤?lián)合rt-PA 靜脈溶栓對(duì)急性腦梗死(AIS)的療效及對(duì)認(rèn)知功能、炎癥反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年10月至2019年12月西安市第九醫(yī)院收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的AIS患者106例為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組和對(duì)照組各53例。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、發(fā)病至入院時(shí)間、梗死病灶面積、梗死部位、合并癥等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意。

表1 兩組患者的一般資料比較[±±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±±s，例(%)]

一般資料男/女(例)年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2)發(fā)病至入院時(shí)間(h)梗死病灶面積(cm2)梗死部位丘腦內(nèi)囊腦梗一側(cè)額頂葉一側(cè)額顳葉合并癥高血壓高血脂糖尿病冠心病觀察組(n=53)28/25 56.74±4.32 20.97±1.53 2.69±0.40 7.27±1.40)8 (15.09)14 (26.42)11 (20.75)12 (22.64)8 (15.09)8 (15.09)6 (11.32)7 (13.21)4 (7.55)對(duì)照組(n=53)32/21 57.15±4.66 21.26±1.72 2.81±0.38 7.49±1.61 10 (18.87)12 (22.64)13 (24.53)11 (20.75)7 (13.21)9 (16.98)5 (9.43)8 (15.09)3 (5.66)t/χ2值0.615 0.470 0.917 1.583 0.751 0.653 0.070 0.101 0.078 0.000 P值0.433 0.640 0.361 0.116 0.455 0.957 0.791 0.750 0.781 1.000

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)均經(jīng)頭顱CT、磁共振成像等影像學(xué)檢查證實(shí)為AIS；(2)發(fā)病至入院時(shí)間≤4.5 h；(3)均為首次發(fā)??；(4)對(duì)研究目的、方法知情，自愿參加，并簽署同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)存在靜脈溶栓治療禁忌證者；(2)既往有吡拉西坦等藥物過敏史者；(3)近12周內(nèi)有抗凝藥物服用史者；(4)肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；(5)合并潰瘍性胃腸疾病者；(6)精神行為異常者。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均接受降壓、調(diào)節(jié)血脂、抗感染等常規(guī)治療。

1.3.1 對(duì)照組 單獨(dú)予以rt-PA (Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批準(zhǔn)文號(hào)S20160055)溶栓治療。使用方法：rt-PA 0.9 mg/kg (最大劑量為90 mg)靜脈滴注，總量的10%于60 s內(nèi)靜脈推注，剩余劑量在1 h內(nèi)勻速靜脈泵入。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上靜脈滴注吡拉西坦(江蘇朗歐藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026628)8 mg/次，混合250 mL 氯化鈉注射液(0.9%)，1 次/d，連續(xù)治療14 d。

1.4 檢測方法 空腹取3 mL靜脈血，離心12 min，3 000 r/min，分離取血清。(1)采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 (interleukin-6，IL-6)、單核細(xì)胞趨化蛋白1 (monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)水平，試劑盒購自上海瑞番生物科技有限公司；(2)采用熒光偏振免疫法檢測血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平，試劑盒購自廈門慧嘉生物科技有限公司；(3)采用免疫增強(qiáng)透射比濁法檢測血清超敏C 反 應(yīng) 蛋 白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)水平，試劑盒購自廣州威佳科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

1.5 觀察指標(biāo) (1)臨床療效；(2)神經(jīng)功能缺損程度和認(rèn)知功能：采用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[10]、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)評(píng)估治療前、治療后神經(jīng)功能缺損程度、認(rèn)知功能，其中NIHSS評(píng)分總計(jì)0～42分，分值與神經(jīng)功能缺損程度呈正相關(guān)；MMSE評(píng)分總計(jì)0～30分，評(píng)分與認(rèn)知功能成正比。(3)腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用經(jīng)顱多普勒(TCD)檢測治療前、治療后腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[平均血流速度(Vmean)、平均血流量(Qmean)、腦血管外周阻力(R)、特征性阻抗(ZCV)]水平。(4)血清炎性細(xì)胞因子：治療前、治療后的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP、Hcy、MCP-1 水平。(5)不良反應(yīng)：包括皮膚黏膜出血、牙齦出血、顱內(nèi)出血、胃腸道反應(yīng)、頭暈頭痛等發(fā)生率。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn) NIHSS評(píng)分下降>90.0%，病殘等級(jí)為0 級(jí)為基本痊愈；46.0%≤NIHSS 評(píng)分下降<90.0%，病殘等級(jí)為1～3 級(jí)為顯效；18.0%≤NIHSS 評(píng)分下降<46.0%為好轉(zhuǎn)；未達(dá)到基本痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)為無效。總有效率=基本痊愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±±s)表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率為94.34%，明顯高于對(duì)照組的79.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.267，P=0.022<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE評(píng)分比較 兩組患者治療前的NIHSS、MMSE評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后的NIHSS評(píng)分較治療前降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，MMSE評(píng)分較治療前提高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE評(píng)分比較(±±s，分)

表3 兩組患者治療前后的NIHSS、MMSE評(píng)分比較(±±s，分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)53 53治療前15.94±3.18 16.37±3.29 0.684 0.495治療后8.15±1.62a 9.86±2.13a 4.652<0.01治療前14.84±3.07 15.26±2.73 0.744 0.458治療后25.60±4.12a 21.45±3.68a 5.469<0.01 NIHSS評(píng)分 MMSE評(píng)分

2.3 兩組患者治療前后的腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 兩組患者治療前的Vmean、Qmean、R、ZCV水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后的Vmean、Qmean水平較治療前提高，且觀察組明顯高于對(duì)照組，R、ZCV水平較治療下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±±s)

表4 兩組患者治療前后的腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時(shí)間治療前治療后組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)53 53 53 53 Vmean (cm/s)10.96±2.83 11.24±3.17 0.480 0.633 18.06±3.92a 15.13±3.46a 4.080<0.01 Qmean (mL/s)5.84±1.29 6.03±1.40 0.727 0.469 9.62±2.13a 7.38±1.79a 5.861<0.01 R [(kPa·s)/m]117.62±16.37 119.05±15.81 0.457 0.648 76.18±9.53a 95.27±11.60a 9.257<0.01 ZCV [(kPa·s)/m]22.96±5.85 23.42±6.59 0.380 0.705 13.29±2.46a 17.06±2.87a 7.261<0.01

2.4 兩組患者治療前后的血清炎性細(xì)胞因子指標(biāo)比較 兩組患者治療前的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后的血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平較治療前下降，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血清炎性細(xì)胞因子指標(biāo)比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的血清炎性細(xì)胞因子指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

時(shí)間治療前治療后組別觀察組對(duì)照組t值P值觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)53 53 53 53 TNF-α (pg/mL)23.85±5.61 22.97±5.39 0.824 0.412 10.76±2.42a 13.19±2.80a 4.780<0.01 IL-6 (pg/mL)24.35±4.60 23.42±4.17 1.091 0.278 11.52±2.29a 15.80±3.05a 8.170<0.01 hs-CRP (mg/L)14.26±2.74 14.48±3.12 0.386 0.701 6.02±1.87a 8.74±2.23a 6.804<0.01

2.5 兩組患者治療前后的血清Hcy、MCP-1 水平比較 兩組患者治療前的血清Hcy、MCP-1 水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后的血清Hcy、MCP-1 水平較治療前降低，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后的血清Hcy、MCP-1水平比較(±±s)

表6 兩組患者治療前后的血清Hcy、MCP-1水平比較(±±s)

注：與本組治療前比較，aP<0.05。

組別觀察組對(duì)照組t值P值例數(shù)53 53治療前32.48±4.29 31.63±4.75 0.967 0.336治療后16.42±2.17a 20.85±3.06a 8.597<0.01治療前149.15±18.27 146.96±20.48 0.581 0.563治療后92.58±8.29a 116.97±12.41a 11.898<0.01 Hcy (μmol/L) MCP-1 (pg/mL)

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.294，P=0.587>0.05)，見表7。

表7 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

研究認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊及血栓形成是AIS重要病理機(jī)制，而炎癥反應(yīng)在斑塊形成、破裂過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可擴(kuò)大缺血區(qū)梗死范圍，加重腦組織損傷[11-12]。溶栓治療是早期AIS 的有效干預(yù)措施，有助于促進(jìn)腦血管再通，改善預(yù)后，然而其對(duì)治療時(shí)間窗要求非常嚴(yán)格[13-14]。

謝瑞萍[15]通過隨機(jī)數(shù)表法分組研究可知，予以56例老年腦卒中后認(rèn)知功能障礙患者吡拉西坦聯(lián)合氟西汀治療，能有效緩解認(rèn)知功能障礙，提高日常生活能力。在此基礎(chǔ)上，對(duì)兩組治療效果進(jìn)行比較，吡拉西坦首次聯(lián)合rt-PA 溶栓治療能有效緩解AIS 患者神經(jīng)功能缺損，提高認(rèn)知功能，且治療效果明顯高于rt-PA 溶栓單一治療。rt-PA 具有半衰期長、特異性高等特點(diǎn)，能拮抗血小板聚集，減輕腦部血液循環(huán)阻力，進(jìn)而調(diào)節(jié)狹窄及阻塞部位血液循環(huán)，減少梗死面積，加快腦組織神經(jīng)功能恢復(fù)[16]；吡拉西坦通過增強(qiáng)機(jī)體腦神經(jīng)興奮傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)腦細(xì)胞代謝，有助于增強(qiáng)大腦皮質(zhì)抗缺氧能力，提高腦血流量，減輕腦組織缺氧所致神經(jīng)損傷，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦認(rèn)知行為，兩者聯(lián)合能發(fā)揮良好協(xié)同效果，從不同作用機(jī)制進(jìn)一步提高治療效果，最大限度地改善神經(jīng)功能，減輕認(rèn)知功能障礙。另外，研究認(rèn)為，腦血管血流動(dòng)力學(xué)異常變化與腦血管功能異常是腦梗死臨床癥狀、體征出現(xiàn)的主要病理基礎(chǔ)[17]。在此基礎(chǔ)上，本研究首次采用吡拉西坦、rt-PA 溶栓聯(lián)合治療，結(jié)果顯示，兩者聯(lián)合治療能有效降低血管阻力，增加血流量與速度，繼而調(diào)節(jié)AIS患者腦血流動(dòng)力學(xué)，機(jī)制可能在于：靜脈溶栓時(shí)間窗內(nèi)給予rt-PA 溶栓治療的同時(shí)聯(lián)合吡拉西坦一方面可有效彌補(bǔ)rt-PA溶栓治療難以有效擴(kuò)張血管的不足，促進(jìn)阻塞血管開通，保護(hù)神經(jīng)元；另一方面還能清除自由基，建立新的側(cè)支循環(huán)，增加血流量，促進(jìn)局部血液循環(huán)改善，繼而減輕腦神經(jīng)損傷。

研究證實(shí)，炎性反應(yīng)是AIS 重要病理生理機(jī)制之一[18]，其中TNF-α、IL-6、hs-CRP 是AIS 患者繼發(fā)性腦損傷的重要炎性介質(zhì)[19]。對(duì)治療前后血清炎性因子水平進(jìn)行分析，治療后兩組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP水平較治療前下降，提示rt-PA溶栓及聯(lián)合吡拉西坦均能降低血清炎性因子水平。進(jìn)一步比較治療后兩組血清炎性因子水平差異可知，治療后觀察組血清TNF-α、IL-6、hs-CRP 水平低于對(duì)照組，說明rt-PA 溶栓治療的基礎(chǔ)上配合吡拉西坦，可擴(kuò)張腦梗死部位血管，促進(jìn)血流恢復(fù)，抑制鈣超載，清除自由基，阻斷機(jī)體TNF-α、IL-6、hs-CRP等炎性因子的釋放，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而緩解炎性介質(zhì)對(duì)腦細(xì)胞的炎性損害，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。同時(shí)，當(dāng)腦組織發(fā)生缺血性損傷時(shí)，自由基誘導(dǎo)下會(huì)促使神經(jīng)元、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞分泌大量MCP-1，上調(diào)黏附分子表達(dá)，從而影響腦組織血供，進(jìn)一步加重腦組織缺血缺氧性損傷。葛冰磊等[20]相關(guān)性分析顯示，血清MCP-1 水平與AIS 腦梗死面積、NIHSS評(píng)分均存在正相關(guān)關(guān)系，可作為AIS臨床診斷及預(yù)后評(píng)定的有效指標(biāo)。Hcy氧化物可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，異常增生血管平滑肌細(xì)胞，誘導(dǎo)血小板聚集，改變血液成分，促進(jìn)血栓素A2 生成，增加血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，加速鈣、脂質(zhì)沉積，促進(jìn)AIS發(fā)生、進(jìn)展。李連波等[21]對(duì)比研究還發(fā)現(xiàn)，血清Hcy 水平隨AIS 患者腦梗死病灶體積增大、神經(jīng)功能缺損加重呈明顯增長趨勢。本研究數(shù)據(jù)表明，吡拉西坦聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療能明顯降低AIS患者血清Hcy、MCP-1水平，推測這可能是調(diào)節(jié)AIS 患者神經(jīng)功能損傷的重要手段，但具體機(jī)制需進(jìn)一步探討。此外，本研究還指出，吡拉西坦聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，用藥安全。

綜上所述，吡拉西坦聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓首次治療AIS療效確切，其可有效抑制炎性因子釋放，降低血清Hcy、MCP-1 水平，進(jìn)一步減輕認(rèn)知功能障礙，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。但本研究也存在一定局限性，如存在樣本數(shù)量偏小的不足，一定程度限制了研究結(jié)果的泛化，導(dǎo)致數(shù)據(jù)結(jié)果可能有所偏差，有待在今后研究中擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步論證。