趙靜芳, 許 琴, 曹 娟

(1. 江蘇省常熟市第一人民醫(yī)院 腎內(nèi)科, 江蘇 常熟, 215500;2. 江蘇省泰興市人民醫(yī)院 腎臟內(nèi)科, 江蘇 泰興, 225400)

膜性腎病可分為特發(fā)性膜性腎病與繼發(fā)性膜性腎病，其中特發(fā)性膜性腎病占腎病綜合征的20%～30%, 發(fā)病群體以中老年人群為主[1]。目前，研究[2]認(rèn)為特發(fā)性膜性腎病是由內(nèi)源性抗原引起局部或原位免疫復(fù)合物形成的自身免疫性疾病，其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床中也未形成統(tǒng)一的治療方案，多是根據(jù)患者自身情況采取合理的治療措施。本研究觀察他克莫司聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療難治性特發(fā)性膜性腎病的療效，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2017年1月—2020年1月本院收治的100例難治性特發(fā)性膜性腎病患者隨機(jī)分為2組，每組50例。對照組男26例，女24例; 年齡38～77歲，平均(58.36±3.52)歲。觀察組男27例，女23例; 年齡36～75歲，平均(59.17±3.84)歲。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 患者血肌酐水平小于221 μmol/L; ② 患者曾接受腎活檢, 24 h蛋白定量大于3.5 g, 有顯著的腎病綜合征癥狀; ③ 患者曾接受過糖皮質(zhì)激素正規(guī)治療，使用過至少1種免疫抑制劑; ④ 患者均自愿參與本研究，治療時間為12個月。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 治療前出現(xiàn)嚴(yán)重消化道出血或感染者; ② 合并嚴(yán)重的心、肝等臟器功能異常者; ③ 器官移植者; ④ 對本研究藥物過敏者; ⑤ 由繼發(fā)性因素導(dǎo)致的膜性腎病者。2組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

1.2 方法

觀察組口服甲基強(qiáng)的松龍、他克莫司，甲基強(qiáng)的松龍初始劑量為0.5 mg/(kg·d), 服用2個月后開始減量，然后以小劑量維持治療直至完成12個月的治療周期; 他克莫司初始劑量為0.05 mg/(kg·d), 餐后2 h或餐前1 h口服，早晚各1次，口服間隔時間為12 h, 血藥濃度控制在5～10 ng/mL, 3個月后減1.00 mg/d, 又3個月后再減1.00 mg/d, 以最小劑量維持，總療程為12個月。服藥1周后檢測患者血藥濃度，此后每月檢測1次，患者血藥濃度維持在4～10 ng/mL為宜。服藥過程中出現(xiàn)腎功能不全等不良反應(yīng)時，應(yīng)酌情調(diào)整口服劑量; 出現(xiàn)血糖水平增高時，應(yīng)酌情給予降血糖藥物輔助治療; 出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)降低至2×109/L、中性粒細(xì)胞絕對值小于1×109/L以及嚴(yán)重并發(fā)癥時，應(yīng)采取停藥處理，待癥狀消失后再恢復(fù)用藥。治療過程中，患者收縮壓、舒張壓應(yīng)控制在140、90 mmHg以下。

對照組口服甲基強(qiáng)的松龍、環(huán)磷酰胺，甲基強(qiáng)的松龍初始劑量按年齡界定, <65歲的患者初始劑量為1 mg/(kg·d), 不超過60 mg/d; ≥65歲的患者初始劑量為0.5 mg/(kg·d), 2個月后開始減量，然后以小劑量維持治療直至完成12個月的治療周期。環(huán)磷酰胺采取靜脈沖擊治療，劑量為0.50～0.75 g/m2, 前6個月為每月1次，而后為3個月1次，共2次，連續(xù)治療12個月。

1.3 觀察指標(biāo)

① 比較2組治療前及治療1、3、6、12個月的血清白蛋白、24 h尿蛋白定量水平。② 記錄2組患者用藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。③ 比較2組臨床療效，分為完全緩解、部分緩解、未緩解。完全緩解為血清白蛋白及血肌酐檢測正常或24 h尿蛋白定量<0.3 g; 部分緩解為血清白蛋白≥25 g/L或24 h尿蛋白定量下降超過基礎(chǔ)值的50%, 腎功能穩(wěn)定; 未緩解為血清白蛋白<25 g/L或24 h尿蛋白定量下降低于基礎(chǔ)值的50%, 腎功能惡化[3]?？偩徑饴?(部分緩解+全部緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

觀察組總緩解率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。治療1、3、6、12個月后，觀察組血清白蛋白水平均高于對照組，24 h尿蛋白定量均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，隨訪過程中也未發(fā)生感染相關(guān)副反應(yīng)。觀察組有1例患者在治療中期出現(xiàn)血糖增高現(xiàn)象，經(jīng)降血糖治療后情況穩(wěn)定。

表1 2組臨床療效比較[n(%)]

表2 2組治療前后血清白蛋白及24 h尿蛋白定量比較

3 討 論

研究[4-5]顯示，尿蛋白定量高的患者發(fā)展至終末期腎病的概率顯著增高，而尿蛋白定量相對較低的患者，其自發(fā)緩解率較高。研究[6]表明，特發(fā)性膜性腎病的一個主要致病抗原是存在于正常足細(xì)胞表面的膜蛋白M 型磷脂酶A2受體，檢測結(jié)果顯示滴度與患者尿蛋白存在相關(guān)性。腎小球基底膜能夠阻隔免疫復(fù)合物和循環(huán)的炎性介質(zhì)發(fā)生接觸，從而預(yù)防炎癥的發(fā)生，因此臨床上治療特發(fā)性膜性腎病的主要方法便是采用免疫抑制劑。

他克莫司是一種大環(huán)內(nèi)脂類發(fā)酵產(chǎn)物，來源于鏈球菌屬，免疫抑制作用較強(qiáng)。他克莫司能夠有效抑制T細(xì)胞的活化和增殖，其免疫抑制作用較環(huán)孢素A強(qiáng)10～100倍[7]。研究[8-9]發(fā)現(xiàn)有部分特發(fā)性膜性腎病患者存在足細(xì)胞CnAa表達(dá)增多的現(xiàn)象，經(jīng)他克莫司治療后，足細(xì)胞CnAa表達(dá)顯著減少，治療前存在的足細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)損壞現(xiàn)象也得到了很好的緩解，說明他克莫司能夠很好地保護(hù)足細(xì)胞。因此，他克莫司的作用機(jī)制主要有2個方面，一方面是對鈣依賴性信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑進(jìn)行干擾，使其無法正常轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而阻斷早期T細(xì)胞淋巴因子的轉(zhuǎn)錄，抑制T淋巴細(xì)胞活化和增殖; 另一方面，他克莫司可影響B(tài)淋巴細(xì)胞生長和抗體形成，發(fā)揮免疫抑制的作用，治療腎小球疾病[10]。

研究[11]證實單純的糖皮質(zhì)激素治療膜性腎病效果不佳。本研究采用他克莫司聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療難治性特發(fā)性膜性腎病，結(jié)果顯示，觀察組總緩解率達(dá)到92.00%, 高于對照組的76.00%, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療1、3、6、12個月后，觀察組血清白蛋白水平均高于對照組，24 h尿蛋白定量均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 提示他克莫司聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療難治性特發(fā)性膜性腎病的效果更顯著[12-13]。同時，他克莫司的副作用較少，患者易耐受，是一種治療膜性腎病的有效藥物[14]。

綜上所述，他克莫司聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療難治性特發(fā)性膜性腎病療效顯著，可提高血清白蛋白水平，降低24 h尿蛋白定量。