李艷琴, 孫 強

(陜西省漢中市中心醫(yī)院 檢驗科, 陜西 漢中, 723000)

類風濕關節(jié)炎(RA)典型特征為關節(jié)滑膜炎，表現(xiàn)出晨僵、關節(jié)脹痛等癥狀，造成關節(jié)功能異常，甚至致殘，喪失勞動力，因此早期有效治療RA至關重要[1]。RA治療以藥物為主，且不同藥物治療機制或靶點不同，療效各異。甲氨蝶呤為RA首選治療藥物[2], 能有效控制癥狀，但起效慢且長時間使用可能出現(xiàn)骨髓抑制等不良反應。來氟米特屬于免疫調(diào)節(jié)藥物，對炎癥、免疫有一定的抑制作用，聯(lián)合甲氨蝶呤可協(xié)同增強治療效果[3]。目前，來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA研究多從療效、免疫、炎癥機制入手，從血管生成方面分析藥物作用的研究較少。新生血管參與RA血管翳形成過程，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)屬于血管生長因子，血管內(nèi)皮細胞生長因子受體2(VEGFR2)為VEGF受體，在RA滑膜血管增生、血管翳生成中發(fā)揮重要作用[4-5]。本研究探討來氟米特聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的療效及聯(lián)合治療對患者血清VEGF、VEGFR2水平的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2017年1月—2018年6月收治的RA患者110例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為治療組與對照組，每組55例。納入標準: ① 符合RA診斷標準[6]者; ② 患者晨僵時間45 min或以上，腫脹關節(jié)3個或以上; ③ 年齡18～72歲者; ④ 患者知情同意，用藥依從性好。排除標準: ① 妊娠或哺乳期女性; ② 有肝腎功能異常、嚴重心血管疾病、惡性腫瘤患者; ③ 患感染性疾病、內(nèi)分泌疾病者; ④ 患者近期有RA治療史; ⑤ 藥物過敏及禁忌證者; ⑥ 中途退出研究者。

治療組男25例，女30例; 年齡20～72歲，平均(45.25±5.02)歲; 病程3～38個月，平均(13.50±3.50)個月; 關節(jié)功能分級為Ⅱ級23例, Ⅲ級32例。對照組男23例，女32例; 年齡18～70歲，平均(46.10±5.36)歲; 病程4～40個月，平均(14.17±3.68)個月; 關節(jié)功能分級為Ⅱ級26例, Ⅲ級29例。2組上述一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。本研究經(jīng)院倫理委員會批準。

1.2 方法

對照組給予甲氨蝶呤片(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn); 國藥準字H31020644)治療, 每次2～4片, 1次/周。治療組給予甲氨蝶呤片聯(lián)合來氟米特治療，其中甲氨蝶呤用藥同對照組，來氟米特片(蘇州長征欣凱制藥有限公司生產(chǎn); 國藥準字H20000550)每次50 mg口服, 1次/d, 持續(xù)3 d后調(diào)整為每次20 mg并維持該劑量用藥。所有患者甲氨蝶呤用藥后次日給予葉酸10 mg口服，以拮抗藥物毒副反應。2組患者均干預3個月。

1.3 觀察指標

① 臨床癥狀: 記錄入院時、治療3個月 2組患者晨僵時間、關節(jié)腫脹數(shù)量、壓痛關節(jié)數(shù)量; ② 實驗室指標: 患者入院時、治療3個月清晨空腹抽血，分別采用魏氏法、膠乳增強免疫比濁法測定血沉(ESR)、類風濕因子(RF)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定2組患者血清VEGF、VEGFR2水平(RF試劑盒由上海恪敏生物科技有限公司提供, ELISA試劑盒由上?？祈樕锟萍加邢薰咎峁?，儀器為邁瑞B(yǎng)S-180全自動生化分析儀); ③ 觀察不良反應發(fā)生情況。

療效判定標準[7]: 治療后晨僵等癥狀消失為臨床治愈; 治療后晨僵等癥狀恢復70%以上為顯效; 治療后晨僵等癥狀恢復30%～70%為好轉(zhuǎn); 治療后晨僵等癥狀變化不大、不變或加重為無效?？傆行?臨床治愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較

治療組治療總有效率為94.55%, 高于對照組的78.18%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組臨床療效對比[n(%)]

2.2 2組臨床癥狀變化情況比較

治療3個月后, 2組晨僵時間短于入院時、關節(jié)腫脹數(shù)量、壓痛關節(jié)數(shù)量少于入院時，且治療組均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組入院時、治療3個月差值(取絕對值)均大于對照組差值，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后癥狀變化情況比較

2.3 2組治療前后ESR、RF水平比較

治療3個月, 2組ESR、RF均低于入院時，且治療組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組入院時、治療3個月差值(取絕對值)均大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后ESR、RF水平比較

2.4 2組血清VEGF、VEGFR2水平比較

治療3個月, 2組血清VEGF、VEGFR2水平低于入院時，治療組均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療組入院時、治療3個月差值(取絕對值)均大于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清VEGF、VEGFR2水平比較 μg/L

2.5 2組不良反應發(fā)生率比較

治療組和對照組用藥期間不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

RA發(fā)病機制尚未明確，目前臨床尚無根治方案，多采用藥物治療以減輕患者臨床癥狀及控制病情，避免關節(jié)功能障礙或致殘。甲氨蝶呤屬于葉酸類似物，抑制二氫葉酸還原酶，阻斷二氫葉酸活化，抑制DNA、RNA的合成、復制，促進T細胞凋亡，發(fā)揮抗炎作用[8]。本研究結果表明，對照組持續(xù)用藥3個月能緩解患者晨僵、關節(jié)腫脹等癥狀，但其總有效率為78.18%, 整體效果不理想，需聯(lián)合其他藥物治療。

來氟米特為異唑類新型免疫調(diào)節(jié)藥物，具有抗增殖活性作用，能抑制二氫乳清酸脫氫酶活性，阻斷淋巴細胞嘧啶合成，抑制T細胞增殖，進而達到免疫調(diào)節(jié)的目的[9]。本研究結果顯示，治療組治療總有效率高達94.55%, 且治療后晨僵時間顯著縮短，關節(jié)腫脹數(shù)量、壓痛關節(jié)數(shù)量顯著減少，提示甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療RA療效顯著，能有效緩解患者臨床癥狀，與楊波等[10]研究結果相符，原因可能是甲氨蝶呤、來氟米特以不同作用機制協(xié)同抗炎、免疫調(diào)節(jié)。ESR、RF為RA診斷常用輔助指標，感染、炎癥等發(fā)生后機體ESR上升；RF多分布在RA患者血清或關節(jié)液內(nèi)，有文獻[11]報道RF在RA患者血清中被檢測到, RF診斷RA敏感度為80%左右。本研究結果顯示, 2組治療后，血清RF、ESR比治療前均下降，且聯(lián)合用藥治療前后差值顯著。分析其原因為甲氨蝶呤通過影響炎性細胞增殖，抑制炎性滲出，改善RA臨床癥狀，進而降低血清RF。此外，來氟米特可抑制淋巴細胞與B細胞增殖，抗炎作用強，可阻止骨質(zhì)被破壞，控制病情，聯(lián)合用藥治療可協(xié)同增強抑炎作用。

RA主要病理因素為關節(jié)滑膜血管增生，新生血管在RA血管翳形成、維持中發(fā)揮重要作用[3, 12]。VEGF為常見血管生長因子，參與RA滑膜血管增生、血管翳生成過程; VEGFR2為VEGF受體，在內(nèi)皮細胞中起關鍵作用[4]。有研究[13]發(fā)現(xiàn)血清VEGF、VEGFR2在RA患者中高表達，推測VEGF/VEGFR2信號通路對滑膜組織血管形成介導，提高血管通透性，促使血管翳形成，破壞骨質(zhì)，導致RA發(fā)生。劉敏等[14]研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷聯(lián)合甲氨蝶呤、美洛昔康能有效降低RA患者血清VEGF、VEGFR2水平。本研究結果顯示，治療后對照組血清VEGF、VEGFR2水平比治療前顯著下降，提示甲氨蝶呤能有效降低RA患者血清VEGF、VEGFR2水平。分析其原因為RA新生血管不僅與VEGF、VEGFR2表達有關，還與腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎性因子相關[15], 且TNF-α可誘導VEGF表達，促進滑膜血管增生，而甲氨蝶呤具有抗炎作用，可降低VEGF表達。本研究還發(fā)現(xiàn)治療組治療后血清VEGF、VEGFR2水平降低更顯著，且治療前后差值顯著?？赡苁且驗閬矸滋?、甲氨蝶呤分別于淋巴細胞分裂早G1期、晚G1期發(fā)揮作用，可延長藥物持續(xù)作用時間，改善患者免疫反應，進一步降低血清VEGF、VEGFR2水平。但目前關于來氟米特、甲氨蝶呤作用機制之間的關系未明確，需進一步分析。此外，2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示甲氨蝶呤聯(lián)合來氟米特治療較為安全。