高 丹, 王雪琴

(江蘇省南通市第一人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 江蘇 南通, 226000)

糖尿病是因胰島素分泌缺陷或生物作用受損，導致以高血糖為特征的代謝性疾病，其中90%以上為2型糖尿病[1]。二甲雙胍為口服雙胍降糖藥物，可通過抑制肝糖產(chǎn)生、增加外周葡萄糖攝取與利用等途徑，提高胰島素敏感性，進而控制血糖[2]。阿卡波糖屬于α-葡萄糖苷酶抑制劑，可通過延緩碳水化合物降解、抑制腸道葡萄糖吸收率，進而降低餐后血糖[3]。相關研究[4-5]表明, 2型糖尿病為一種慢性炎癥浸潤性疾病，也屬于一種自身免疫性疾病，多伴有免疫功能紊亂。本研究以炎性因子、細胞免疫功能為切入點，分析阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病患者的臨床療效及作用機制，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月—2018年6月收治的114例2型糖尿病患者為研究對象。納入標準: ① 患者均符合美國糖尿病協(xié)會(ADA)2型糖尿病相關診斷標準; ② 目前接受藥物治療且血糖控制不佳者; ③ 患者或家屬均簽署知情同意書。排除標準: ① 有心、肝、腎等臟器功能障礙者; ② 合并糖尿病嚴重并發(fā)癥者; ③ 既往服用降糖、降脂藥物治療者; ④ 妊娠與哺乳期婦女; ⑤ 體質(zhì)過敏者; ⑥ 中途退出或隨訪脫落者。

114例2型糖尿病患者男72例，女42例; 年齡35～72歲; 病程6個月～8年; 體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 26～32 kg/m2。采用隨機數(shù)字表法將其分為聯(lián)合治療組58例、二甲雙胍組56例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(批準文號: KY-2016-12)。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組2型糖尿病患者一般資料比較

1.2 方法

2組糖尿病患者均給予飲食控制、基礎鍛煉等常規(guī)治療。二甲雙胍組口服二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370), 50 mg/次, 3次/d; 聯(lián)合治療組給予阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍治療，二甲雙胍服用方式同二甲雙胍組，阿卡波糖(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20020202)口服, 50 mg/次, 3次/d。2組均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標

① 炎性因子: 治療前、治療3個月，采集患者空腹靜脈血4 mL, 提取血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清白細胞介素-6(IL-6)、C-反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。② 細胞免疫功能: 治療前、治療3個月，同上取血清，采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+, 計算CD4+/CD8+比值。③ 血糖水平: 治療前、治療3個月，同上取血清，采用葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(fFPG)、空腹胰島素(FINS), 采用高效液相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)水平，采用穩(wěn)定模式評估胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。④ 不良反應情況: 統(tǒng)計2組治療期間腹脹、腹瀉、惡心、低血糖等不良反應發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結(jié) 果

2.1 2組炎性因子水平比較

治療前, 2組血清IL-6、CRP、TNF-α比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療3個月, 2組血清IL-6均低于治療前，且聯(lián)合治療組血清IL-6、CRP、TNF-α水平均低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清炎性因子水平比較

2.2 2組細胞免疫功能比較

治療前, 2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+細胞免疫功能比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療3個月, 2組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治療前, CD8+低于治療前，且聯(lián)合治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于二甲雙胍組, CD8+低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后T淋巴細胞亞群水平比較

2.3 2組血糖控制效果比較

治療前, 2組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05); 治療3個月, 2組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均低于治療前，且聯(lián)合治療組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR均低于二甲雙胍組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血糖控制效果比較

2.4 2組不良反應發(fā)生率比較

2組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組不良反應發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

糖尿病是一種終身性慢性非傳染性疾病，中國成人發(fā)病率為10.9%, 治療率僅為32.2%[6]。胰島β細胞功能異常、胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。阿卡波糖是一種α-葡萄糖苷酶抑制，能競爭性抑制葡萄糖苷酶活性，降低多糖、蔗糖分解成葡萄糖的速率，延緩糖類消化，控制餐后血糖。長期應用阿卡波糖能增強胰島素敏感性，保護胰島β細胞功能[7]。二甲雙胍為治療2型糖尿病常用藥，可通過延緩葡萄糖攝取、抑制肝腎糖原異性、增強胰島素敏感性、提高患者血糖耐受性等多種途徑，降低基礎血糖與餐后血糖[8-9]。阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍能通過不同的藥理機制發(fā)揮協(xié)同作用，改善胰島β細胞功能受損，控制血糖水平。本研究結(jié)果顯示，治療3個月，聯(lián)合治療組FPG、FINS、HbA1c、HOMA-IR顯著低于二甲雙胍組，與ZHANG LJ等[10]研究相符。

胰島素抵抗(IR)是2型糖尿病發(fā)病的重要因素之一，炎性因子分泌異常與胰島素抵抗密切相關[10]。IL-6可通過抑制胰島素受體底物-1(IRS-1)、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)與IRS-1結(jié)合和過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)等路徑，降低機體組織對胰島素的敏感性[11]。CRP能通過加重炎癥反應降低機體組織對胰島素的敏感性。TNF-α具有抑制一氧化氮(NO)活性、IRS-1磷酸化、調(diào)節(jié)纖溶酶原激活劑抑制劑-1(PAI-1)的合成等作用，在2型糖尿病與胰島素抵抗中發(fā)揮著橋梁作用[12]。動物實驗[13]表明，二甲雙胍能通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)活化、激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、抑制氧化應激等不同途徑下調(diào)2型糖尿病大鼠血清IL-6、CRP、TNF-α表達水平。SU B L等[14]研究報道，阿卡波糖能調(diào)節(jié)2型糖尿病患者腸道雙歧桿菌水平，抑制炎性細胞因子分泌。同時，二甲雙胍抑制炎性因子存在時間“瓶頸效應”[15]，且有一定的劑量依賴效應[16]。阿卡波糖作用靶點為胃腸道，臨床療效與血藥濃度并無直接關系，聯(lián)合應用可彌補二甲雙胍的不足[17]。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療組血清IL-6、CRP、TNF-α顯著低于二甲雙胍組，說明阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍有助于拮抗2型糖尿病患者炎癥反應。

免疫功能在2型糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，細胞免疫為免疫調(diào)節(jié)的重要環(huán)節(jié)。CD4+、CD8+的輔助與抑制是細胞免疫調(diào)節(jié)的核心, CD4+/CD8+表達平衡是免疫調(diào)節(jié)的關鍵[18]。相關研究[19]表明，感染是2型糖尿病重要合并癥，機體免疫功能受損為其重要原因之一。炎性反應與免疫功能互為因果, T淋巴細胞亞群變化與2型糖尿病轉(zhuǎn)歸有明顯相關性[20]。動物實驗[21-22]表明，二甲雙胍可抑制輔助性T細胞17(Th17)分化、促進調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)分泌，維持體內(nèi)Treg/Th17相對平衡。有相關研究[23]顯示阿卡波糖可改善2型糖尿病患者T細胞亞群。阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍應用能夠互補，可顯著改善細胞免疫功能。

綜上所述，阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病，有助于抑制患者炎癥反應，改善細胞免疫功能，進而有效控制血糖水平。但阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍影響炎性因子、細胞免疫功能的路徑，仍需更多的基礎研究與臨床研究去證實。