李雪民, 李惠勉

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院, 1. 神經(jīng)康復(fù)科, 2. 老年醫(yī)學(xué)科, 河南 鄭州, 450000)

睡眠晝夜節(jié)律的改變會(huì)影響機(jī)體代謝，導(dǎo)致垂體腎上腺軸激素分泌紊亂，降低葡萄糖耐受量及胰島素敏感性。相關(guān)研究[1]表明，睡眠時(shí)間不足和睡眠質(zhì)量差會(huì)增加2型糖尿病(T2DM)的患病風(fēng)險(xiǎn)。T2DM患者通常會(huì)出現(xiàn)夜尿癥或神經(jīng)性疼痛等生理變化，干擾夜間睡眠[2]。長(zhǎng)期失眠是血糖控制效果欠佳的因素之一，可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和神經(jīng)或精神疾病[3]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)可以輔助治療腦卒中后肌張力障礙、認(rèn)知障礙、精神疾病等，具有安全性高、易操作、無(wú)創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，而且可以與藥物治療聯(lián)用。右佐匹克隆是治療失眠的有效藥物，且副作用較小。本研究分析rTMS與右佐匹克隆聯(lián)用對(duì)T2DM慢性失眠患者血清學(xué)指標(biāo)的影響及其療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月—2019年12月T2DM伴慢性失眠的95例患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)者; 符合《中國(guó)失眠癥診斷和治療指南》[5]中慢性失眠癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者; 患者依從性良好; 患者無(wú)意識(shí)障礙; 患者無(wú)其他精神疾病; 臨床資料完整者; 入院前1個(gè)月未應(yīng)用失眠藥物治療者。排除標(biāo)準(zhǔn): 感染或免疫功能缺陷者; CT或MRI診斷提示腦部疾病者; 人工耳蝸植入或體內(nèi)有金屬植入物者; 嚴(yán)重肝、腎疾病者; 不能配合本研究者; 不良飲食及作息習(xí)慣者; 睡眠呼吸暫停綜合征、不安腿綜合征等其他睡眠障礙者; 存在糖尿病其他并發(fā)癥影響睡眠者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將以上患者分為對(duì)照組(n=48)和研究組(n=47)。對(duì)照組男24例，女24例; 年齡46～72歲，平均(52.61±8.35)歲; 糖尿病病程2～13年，平均(7.12±1.53)年; 睡眠障礙病程1～5年，平均(3.14±0.32)年。研究組男22例，女25例; 年齡45～73歲，平均(52.69±8.54)歲; 糖尿病病程2.7～14年，平均(7.18±1.61)年; 睡眠障礙病程1～6年，平均(3.21±0.43)年。2組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

2組患者均進(jìn)行飲食控制、運(yùn)動(dòng)鍛煉、調(diào)控血糖等常規(guī)糖尿病治療和指導(dǎo)。對(duì)照組睡前給予右佐匹克隆(江蘇天士力帝益藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070069)口服, 3 mg/次，連用4周。研究組給予rTMS(南京偉思醫(yī)療科技股份)連續(xù)治療6 d, 之后停止治療1 d, 4周為1個(gè)療程。刺激方法: 將線圈放置于患者右側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)(DLPFC), 與治療部位顱骨保持相切，刺激強(qiáng)度調(diào)整為100%的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位閾值，頻率為1 Hz, 刺激8 s, 間歇4 s, 共1 000次脈沖。

1.3 觀察指標(biāo)

① 血清學(xué)指標(biāo): 比較治療前后血清空腹血糖(FBG)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。分別于治療前后采集2組空腹12 h狀態(tài)下的靜脈血，分離血清，保存于2～8 ℃的冰箱中備用。采用北京利德曼生化股份有限公司生產(chǎn)的血糖試劑盒測(cè)定血糖; TNF-α、IL-6水平均采用酶聯(lián)免疫 ( ELISA) 法進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D Systems公司，操作步驟嚴(yán)格依照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。② 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)分: 共有19個(gè)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的評(píng)估睡眠質(zhì)量和效率的問(wèn)題。PSQI總分為0～21分, PSQI總體評(píng)分≤7分的患者被視為“睡眠良好”，評(píng)分>7分的患者被視為“睡眠不良”。③ 療效標(biāo)準(zhǔn): 痊愈為睡眠時(shí)間>6 h, 睡眠質(zhì)量好; 顯效為睡眠時(shí)間較之前增加3 h, 但總睡眠時(shí)間<6 h, 睡眠質(zhì)量較好; 有效為睡眠時(shí)間較之前增加<3 h, 睡眠質(zhì)量較之前稍有改善; 無(wú)效為睡眠時(shí)間與質(zhì)量均無(wú)改善或加重[6]?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。④ 統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn); 計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后FBG、IL-6及TNF-α水平比較

2組治療后FBG、IL-6及TNF-α水平較治療前降低，且與對(duì)照組比較，研究組降低程度更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后FBG、IL-6及TNF-α水平變化情況比較

2.2 2組治療前后PSQI總分變化比較

治療后, 2組PSQI總分均較治療前下降，且研究組較對(duì)照組下降更顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后PSQI總分變化情況比較

2.3 2組治療有效率比較

研究組治療總有效率為89.36%, 高于對(duì)照組的56.25%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療有效率比較[n(%)]

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療過(guò)程中，研究組有2例患者有輕度頭暈或頭皮疼痛癥狀，并于2 h內(nèi)緩解。所有患者均無(wú)其他癥狀出現(xiàn)，均未因不良反應(yīng)退出研究。

3 討 論

睡眠時(shí)間和睡眠質(zhì)量在T2DM患者的代謝功能中發(fā)揮著重要作用，是預(yù)測(cè)T2DM發(fā)展的指標(biāo)[7]。睡眠時(shí)間不足以及不規(guī)則的睡眠喚醒模式均與血糖控制受損密切相關(guān)。慢性失眠患者的大腦皮層長(zhǎng)期處于興奮狀態(tài)，會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT軸)功能過(guò)度活躍，從而導(dǎo)致血清皮質(zhì)醇、腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素、游離T3和T4水平升高，這些激素間接促進(jìn)大腦覺醒[8-9], 也能間接升高血糖。

慢性失眠時(shí)會(huì)導(dǎo)致免疫功能紊亂，細(xì)胞免疫功能減弱，體液免疫功能增強(qiáng)[10]。IL-6和TNF-α是誘導(dǎo)疲勞的細(xì)胞因子，參與睡眠的調(diào)節(jié)過(guò)程。研究[11]顯示，慢性失眠患者白天血漿IL-6、TNF-α水平升高，這與前晚的睡眠質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并慢性失眠患者體內(nèi)IL-6、TNF-α增加，與上述研究結(jié)果一致。經(jīng)過(guò)不同方案治療, 2組患者睡眠質(zhì)量均改善，血清FBG、IL-6及TNF-α水平均較治療前降低，與對(duì)照組比較，研究組降低更明顯，說(shuō)明患者失眠癥狀改善后，夜間大腦興奮性降低，內(nèi)分泌系統(tǒng)趨于規(guī)律，體內(nèi)升血糖激素分泌減少，有利于血糖的控制。T2DM的主要潛在機(jī)制是慢性炎癥相關(guān)的胰島素抵抗，胰島素抵抗和β細(xì)胞功能受損會(huì)導(dǎo)致機(jī)能障礙[12]。同時(shí)，炎癥因子在T2DM的發(fā)生中起到了一定作用，可破壞β細(xì)胞導(dǎo)致胰島素抵抗，當(dāng)TNF-α和白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、 IL-6、 白細(xì)胞介素-18(IL-18)水平升高時(shí), T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增高[13]。

本研究結(jié)果表明, 2組治療后PSQI各項(xiàng)得分均降低，研究組降低更明顯; 研究組治療總有效率高于對(duì)照組; 對(duì)照組PSQI評(píng)分降低是因?yàn)橛易羝タ寺儆谶量┩愭?zhèn)靜催眠藥，通過(guò)異構(gòu)性調(diào)控γ氨基丁酸 (GABA)受體發(fā)揮作用，具有催眠作用迅速、延長(zhǎng)睡眠時(shí)間等特點(diǎn)[14], 其半衰期僅為6 h左右，起效迅速，可明顯縮短入睡時(shí)間，無(wú)精神運(yùn)動(dòng)性損害，安全性高，藥物依賴性小，藥效明顯優(yōu)于苯二氮卓類鎮(zhèn)靜安眠藥[15]。研究組PSQI評(píng)分低于對(duì)照組，治療總有效率高于對(duì)照組，表明rTMS聯(lián)合右佐匹克隆治療失眠效果更佳。原因?yàn)樽饔糜贒LPFC上的低頻rTMS可以降低患者血清中皮質(zhì)醇及腎上腺皮質(zhì)激素水平，從而降低大腦興奮性。此外，藥物聯(lián)用可以通過(guò)升高腦中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和γ氨基丁酸(GABA)抑制神經(jīng)遞質(zhì)水平以降低大腦皮層興奮性。低頻磁場(chǎng)會(huì)引起皮層神經(jīng)元超極化，并降低相應(yīng)皮層的新陳代謝和興奮性，從而起到改善睡眠的作用。rTMS與右佐匹克隆聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，能夠改善睡眠質(zhì)量，提高治療總有效率，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，是一種安全的治療選擇[16]。