程小偉, 吳銳榮, 張振勇, 朱 婭

(江南大學(xué)附屬醫(yī)院/江蘇省無錫市第三人民醫(yī)院, 江蘇 無錫, 214000)

早期結(jié)直腸癌缺乏特異性臨床表現(xiàn)，部分患者就診時已經(jīng)是中晚期[1]?？ㄅ嗨麨I作為新一代的口服氟尿嘧啶類化療藥物，主要應(yīng)用于結(jié)直腸癌、胃癌、乳腺癌等惡性腫瘤的治療，臨床應(yīng)用廣泛，療效確切，骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)，肝腎功能損害等毒副反應(yīng)相對較小[2]。但卡培他濱有手足綜合征等特異性的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可影響化療療效及患者的預(yù)后[3]。因此，針對手足綜合征的預(yù)防和治療具有重要的臨床意義。本研究觀察中藥熏洗治療卡培他濱引起的手足綜合征的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2016年12月因口服卡培他濱出現(xiàn)Ⅱ級手足綜合征的結(jié)直腸癌患者84例，男51例，女33例。納入標(biāo)準(zhǔn): 組織學(xué)確診為結(jié)直腸惡性腫瘤的患者; 化療前患者心功能、肝腎功能、骨髓造血功能均正常; 接受卡培他濱口服后出現(xiàn)2級手足綜合征者; 預(yù)計生存時間≥6個月者; 體力狀態(tài)(ECOG)評分≤1分者; 自愿加入該實驗或經(jīng)協(xié)商同意后加入該實驗者。排除標(biāo)準(zhǔn): 原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者; 有糖尿病且并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病者; 有嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭及骨髓造血功能不全者; 正接受可引起神經(jīng)系統(tǒng)毒性的其他藥物治療的患者; 用藥前已接受中草藥、激素局部治療或口服COX-2抑制劑、大劑量維生素的患者; 原有其他手足部皮膚疾病或有異物接觸過敏的患者。隨機(jī)分為治療組和對照組，每組42例。治療組男27例，女15例，年齡51～76歲，平均(57.62±8.23)歲; 腫瘤分期為Ⅱ期9例, Ⅲ期19例, Ⅳ期14例; ECOG評分為0分38例, 1分4例; 腫瘤部位為直腸12例，左半結(jié)腸16例，右半結(jié)腸14例。對照組男24例，女18例，年齡49～75歲，平均(56.21±8.71)歲; 腫瘤分期為Ⅱ期6例, Ⅲ期20例, Ⅳ期16例; ECOG評分為0分35例, 1分7例; 腫瘤部位為直腸13例，左半結(jié)腸13例，右半結(jié)腸18例。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

2組患者化療方案均含有卡培他濱(上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024), 其中卡培他濱單藥劑量為1 250 mg/m2, 聯(lián)合化療方案為奧沙利鉑/伊立替康聯(lián)合卡培他濱，卡培他濱劑量為1 000 mg/m2。餐后30 min內(nèi)用水吞服。對照組接受口服維生素B6100 mg, 3次/d, 甲鈷胺0.5 mg, 3次/d。治療組在口服藥物治療的基礎(chǔ)上加用中藥熏洗治療，每次30 min, 早晚各1次, 1周為1個療程。中藥藥方: 炒白術(shù)40 g, 赤芍40 g, 地黃40 g, 黃芪40 g, 伸筋草30 g, 鹽補(bǔ)骨脂40 g, 紫草40 g, 薏苡仁40 g。以上方劑加開水至1 000 mL, 先熏手足，待溫度下降至45～50 ℃時，浸泡手足。每個療程結(jié)束時評估患者手足綜合征治療效果。

1.3 療效評價

根據(jù)美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部制定的常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE) 5.0版，手足綜合征定義為手掌和腳底出現(xiàn)發(fā)紅，明顯不適，腫脹和麻刺感。分級標(biāo)準(zhǔn): 無痛性輕微皮膚改變或皮炎(如紅斑、水腫或過度角化)為1級; 痛性皮膚改變(如剝落、水泡、出血、皸裂、水腫、過度角化)為2級，影響工具性日常生活活動; 重度皮膚改變(剝落、水泡、出血、皸裂、水腫、角化過度)，伴疼痛，影響自理性日常生活活動為3級。此次入組的患者均為2級。療效評估: 治愈，癥狀完全消失；有效，癥狀有改善；無效，癥狀無緩解或加重?？傆行?治愈率+有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理與分析，總有效率比較采用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用秩和檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

治療組總有效率為90.50%, 其中治愈率為66.70%, 對照組總有效率為64.30%, 其中治愈率為38.10%, 2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05), 見表1。

表1 2組患者治療療效比較[n(%)]

3 討 論

卡培他濱是5-氟尿嘧啶的前體，在體外無細(xì)胞毒性，口服后經(jīng)胃腸道吸收，由肝臟代謝，然后在肝臟及腫瘤組織中轉(zhuǎn)化為5′-脫氧氟尿苷，最后經(jīng)腫瘤組織中的胸苷磷酸化酶水解為5-氟尿嘧啶[4-5]。由于卡培他濱本身及其在體內(nèi)的中間產(chǎn)物均無生物學(xué)活性，需要轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶才能發(fā)揮抗腫瘤的作用，而且胸苷磷酸化酶在一些人類腫瘤組織中的表達(dá)濃度遠(yuǎn)高于正常組織，所以卡培他濱口服后代謝為5-氟尿嘧啶在大部分腫瘤組織內(nèi)的濃度大于正常組織，所以卡培他濱具有相對的靶向選擇性，毒副反應(yīng)一般較低[6]。在卡培他濱所有的毒副反應(yīng)中，手足綜合征發(fā)生率最高，其出現(xiàn)的中位時間為79 d(11～360 d)。研究[7]報道，卡培他濱引起的手足綜合征發(fā)生率為50%以上, Ⅲ級手足綜合征發(fā)生率達(dá)17%。在口服卡培他濱的患者中，有 20%～50%因手足綜合征反應(yīng)而被迫減少卡培他濱化療劑量甚至中斷化療[8-9]。

對于手足綜合征發(fā)病的原因, Fabian的研究[10]提示手足綜合征可能與缺乏維生素B6有一定的關(guān)聯(lián); 而Lin等[11]則認(rèn)為手足綜合征本質(zhì)上是炎癥反應(yīng)，與COX-2的過度表達(dá)有關(guān)聯(lián)，臨床上應(yīng)用COX-2抑制劑對HFS有一定的療效可以證明其相關(guān)性[12]。目前對于卡培他濱引起手足綜合征的機(jī)制仍在研究中，近年來的研究普遍認(rèn)為手足綜合征的發(fā)生與個體的基因多態(tài)性以及卡培他濱在體內(nèi)代謝過程中所涉及的相關(guān)代謝酶有關(guān)聯(lián)性，但具體的機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中[13]。國外研究[14]認(rèn)為CES1 rs3217164 delC, rs2244614 C/T, rs2244613 C/A, rs11861118 C/A 和rs7187684 C/A等位點的基因型均可以使卡培他濱全身毒副反應(yīng)的發(fā)生率增加。在手足綜合征相關(guān)研究中, CES的 rs11075646 位點上CC基因型更容易發(fā)生Ⅲ級重度手足綜合征[15]。攜帶CDA rs2072671AA 基因型者更易發(fā)生Ⅱ級相關(guān)手足綜合征[16]。李榮振等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在口服卡培他濱的結(jié)直腸癌患者中, CDA 基因啟動子區(qū)域的多態(tài)性位點-451GA/AA 基因型與手足綜合征的發(fā)生顯著相關(guān)。

目前對于手足綜合征的治療方法主要有: 局部軟化劑外用、糖皮質(zhì)激素局部外用及全身糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、B族維生素、COX-2特異性抑制劑、甲鈷胺等?？诜S生素B6或者口服甲鈷胺等營養(yǎng)神經(jīng)藥物，可以緩解手足綜合征的癥狀，證實其對治療手足綜合征有一定的療效，但部分患者在治療后易于復(fù)發(fā)，且療效欠佳[18]。但目前有研究認(rèn)為口服維生素B6對預(yù)防手足綜合征的依據(jù)不充分[19]。報道[20]指出，在不減少化療藥物劑量的情況下，西醫(yī)治療手足綜合征的效果均不夠理想。

近年來，中醫(yī)治療在減輕抗腫瘤藥物引起的各種毒副反應(yīng)方面療效顯著。卡培他濱引起的手足綜合征癥候變化較多，不同的醫(yī)者提出不同的觀點和治療方法。張曉迪等[21]認(rèn)為，發(fā)生手足綜合征患者多伴有“畏寒怕冷、氣短乏力”等表現(xiàn)，為“陽氣不足，瘀血阻絡(luò)”，當(dāng)以“活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)”治法。另有學(xué)者提出了不同治法，如“養(yǎng)陰和營，活血通痹”、“祛風(fēng)除濕，通痹止痛”、“化瘀解毒，軟堅散結(jié)”、“通陽活血，舒筋通絡(luò)”等。但總體用藥多以“活血化瘀、清熱補(bǔ)益”為主，且取得了一定的療效。

歷代中醫(yī)古籍中對“癌癥”描述不多，現(xiàn)代中醫(yī)理論中稱“癌毒”，化療藥物藥性猛，日久必傷正氣，氣血虧損，“氣不至則麻木，血不榮則木”。本研究以“活血祛濕、溫經(jīng)通絡(luò)”為方，通過調(diào)節(jié)免疫功能和改善微循環(huán)，改善或緩解手足麻木、感覺遲鈍或異常、麻刺感等典型手足綜合征臨床癥狀[22-23]。藥劑經(jīng)皮膚吸收，直達(dá)病癥所在，可避免藥物內(nèi)服引起的胃腸道反應(yīng)以及肝臟毒性，從而達(dá)到內(nèi)病外治的目的，尤其適合化療后消化道反應(yīng)比較顯著的患者，也避免了關(guān)于口服中藥是否影響卡培他濱化療療效的顧慮。

目前，在處理化療藥物、靶向藥物以及免疫抑制劑的不良反應(yīng)方面，中醫(yī)中藥已展現(xiàn)出經(jīng)皮治療獨特的優(yōu)勢。