王 進(jìn)，陳 濤，2

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2.成都市第二人民醫(yī)院，四川 成都 610000)

白癜風(fēng)是一種常見的后天性色素脫失性皮膚病，由于酪氨酸不能被氧化成二羥基苯丙氨酸，從而使表皮真皮交界處黑色素細(xì)胞功能紊亂、減退或喪失，從而導(dǎo)致局限性或泛發(fā)性色素脫失為特征的皮膚病，中醫(yī)也將其歸于“白處”、“白駁風(fēng)”、“白癜”等范疇。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，白癜風(fēng)全球患病率為0.2%～1.8%，中國人群中為0.1%～2%，無明顯性別人群，可發(fā)病于任何年齡，最常見于兒童和青年。白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制迄今未闡明，國內(nèi)外研究表明可能與遺傳、自身免疫、黑素細(xì)胞凋亡、神經(jīng)體液、氧化應(yīng)激等有關(guān)。由于病因不明，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于白癜風(fēng)的治療面臨諸多挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥治療白癜風(fēng)在我國具有深厚地歷史淵源，通過辯證論治，療效確切，同時(shí)也積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)將近年來中藥復(fù)方治療白癜風(fēng)研究進(jìn)展概述如下。

1 中藥對(duì)白癜風(fēng)體液免疫調(diào)節(jié)作用

1.1 自身抗體大量國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)在白癜風(fēng)患者血清中存在有抗黑色素細(xì)胞抗體，這種抗體在大約90%以上的重度患者和50%的輕度患者血清中可以檢測(cè)出，而健康人群中難以檢測(cè)出，表明白癜風(fēng)患者存在體液免疫異常[1]。雖然目前對(duì)于抗黑色素細(xì)胞抗體在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的作用尚未明確，但現(xiàn)有的研究已證實(shí)白癜風(fēng)患者血清中IgG、IgA和IgM等抗體與白癜風(fēng)疾病活動(dòng)性和程度密切相關(guān)[2]。

張瑾等[3]研究復(fù)方中藥祛白顆粒聯(lián)合復(fù)方倍他米松、他克莫司治療快速進(jìn)展期白癜風(fēng)療效與抗酪氨酸酶抗體(TYR IgG)和抗酪氨酸酶相關(guān)蛋白-1抗體(TRP-1 IgG)水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療后TYR IgG和TRP-1 IgG水平顯著低于治療前水平，表明白癜風(fēng)與自身免疫密切相關(guān)，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)治療效果與這兩種抗體滴度水平呈正相關(guān)。此外，胡彩霞等[4]研究白蝕丸聯(lián)合中波高能紫外線照射對(duì)白癜風(fēng)模型豚鼠自身抗體水平的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)白蝕丸聯(lián)合中波高能紫外線照射組豚鼠血清IgG、IgM水平明細(xì)降低，從而推測(cè)白蝕丸聯(lián)合中波高能紫外線照射可下調(diào)血清IgG、IgM水平，改善白癜風(fēng)對(duì)黑素細(xì)胞的破壞作用。

1.2 自身抗原自身抗原包括黑素細(xì)胞及非色素細(xì)胞的胞漿和包膜抗原，主要有酪氨酸酶抗原(TYR)、酪氨酸羥化酶(TH)、酪氨酸相關(guān)蛋白(TRP)、黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子SOX10、人黑素濃集素受體-1(MCHR-1)等。韋剛等[5]在探究滋補(bǔ)肝腎方治療白癜風(fēng)現(xiàn)代作用機(jī)理時(shí)，發(fā)現(xiàn)滋補(bǔ)肝腎方含藥血清可促進(jìn)小鼠黑素瘤細(xì)胞TRP-1 mRNA、TYR mRNA和TYR蛋白的表達(dá)，表明該方可能通過影響黑素細(xì)胞胞漿抗原發(fā)揮抗白癜風(fēng)作用。

2 中藥對(duì)白癜風(fēng)相關(guān)免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)作用

2.1 T細(xì)胞免疫多數(shù)研究顯示白癜風(fēng)患者皮損區(qū)出現(xiàn)浸潤性T細(xì)胞，且發(fā)現(xiàn)這些浸潤性T細(xì)胞主要由CD8+、CD4+T細(xì)胞組成，這表明T細(xì)胞免疫在白癜風(fēng)的發(fā)病過程中起著重要的作用[6]。CD8+T細(xì)胞已被證實(shí)具有抗黑素細(xì)胞的細(xì)胞毒性，有研究者觀察CD8+T細(xì)胞在脫色素過程中的作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞可以浸潤到自體正常皮膚移植塊清除黑色素細(xì)胞，同時(shí)發(fā)現(xiàn)黑色素細(xì)胞的凋亡伴隨著上基部角質(zhì)化細(xì)胞的凋亡[7]；此外，有研究也發(fā)現(xiàn)CD4+T細(xì)胞反應(yīng)異常與自身免疫性白癜風(fēng)有密切相關(guān)性。但由于各種研究入選白癜風(fēng)患者類型、活動(dòng)性及嚴(yán)重程度存在差異，以致外周血T淋巴細(xì)胞的亞群和計(jì)數(shù)結(jié)果不盡相同。

祝逸平等[8]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)探究丹參對(duì)CD8+T細(xì)胞增殖的影響及對(duì)白癜風(fēng)小鼠的治療作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)丹參對(duì)CD8+T細(xì)胞增殖存在明顯的抑制作用，最高抑制率可達(dá)82.05%，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)丹參治療組小鼠脫色區(qū)域CD8+T細(xì)胞浸潤顯著減少，從而表明丹參可能通過抑制CD8+T細(xì)胞增殖，減少黑素細(xì)胞破壞和角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡，發(fā)揮抗白癜風(fēng)作用。孫廣美等[9]以進(jìn)展期非節(jié)段型白癜風(fēng)患者為研究對(duì)象，探討黃芹素對(duì)白癜風(fēng)患者外周血表達(dá)皮膚淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原的CD8+T細(xì)胞(CLA+CD8+T)增殖的影響，則發(fā)現(xiàn)黃芹素可抑制進(jìn)展期非節(jié)段型白癜風(fēng)患者CLA+CD8+T細(xì)胞增殖，且使細(xì)胞周期停滯在G0/G1期。

某些中藥復(fù)方制劑對(duì)白癜風(fēng)患者外周血T細(xì)胞亞群也存在著調(diào)節(jié)作用。有學(xué)者自擬消白湯對(duì)肝腎不足型白癜風(fēng)患者外周血T細(xì)胞亞群的影響，發(fā)現(xiàn)消白湯治療后比治療前CD3+T細(xì)胞數(shù)量、CD4+T細(xì)胞數(shù)量、CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+T細(xì)胞數(shù)量則顯著降低，提示中藥消白湯治療肝腎不足型白癜風(fēng)可能是調(diào)節(jié)了機(jī)體細(xì)胞免疫[10]。此外，中藥芪白顆粒和另一中藥復(fù)方制劑也被發(fā)現(xiàn)不僅可以改善白癜風(fēng)患者外周血T細(xì)胞亞群水平，還可調(diào)節(jié)趨化因子配體10(CXCL10)及其受體3(CXCR3)的表達(dá)，改善機(jī)體細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)作用[11]。

中藥復(fù)方聯(lián)合光療在臨床上應(yīng)用廣泛，療效明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方聯(lián)合光療可以調(diào)控白癜風(fēng)患者細(xì)胞免疫。胡彩霞等[12]選取57例白癜風(fēng)患者給予補(bǔ)骨脂湯聯(lián)合中波高能紫外線照射治療，治療有效率高達(dá)91.23%，顯著高于西醫(yī)常規(guī)治療對(duì)照組77.19%。且發(fā)現(xiàn)與治療前相比，治療后患者外周血CD3+T細(xì)胞水平、CD4+T細(xì)胞水平、CD4+/CD8+比值明顯升高，CD8+T細(xì)胞水平顯著降低，表明補(bǔ)骨脂湯聯(lián)合中波高能紫外線照射治療可以緩解細(xì)胞免疫功能紊亂狀態(tài)。

2.2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)Treg是維持免疫穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)控者之一，在防止黑素細(xì)胞自身免疫反應(yīng)中起著重要作用。多項(xiàng)臨床研究也發(fā)現(xiàn)早期或進(jìn)展期白癜風(fēng)患者無論是外周血還是皮損周邊Treg細(xì)胞數(shù)量均明顯低于正常健康人群。目前，已證實(shí)CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(CD4+CD25+Treg細(xì)胞)具有明顯的負(fù)性免疫調(diào)節(jié)作用[13]。

顧明生等[14]探究退白顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線(NB-UVB)治療白癜風(fēng)臨床療效與CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平的關(guān)系時(shí)，發(fā)現(xiàn)尋常型白癜風(fēng)患者外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平顯著低于健康對(duì)照組；與治療前相比，治療后尋常型進(jìn)展期患者CD4+CD25+Treg細(xì)胞水平明顯上調(diào)，穩(wěn)定期患者也有上調(diào)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。表明退白顆粒聯(lián)合NB-UVB主要通過調(diào)節(jié)免疫糾正存在異常的細(xì)胞免疫達(dá)到治療作用，另外對(duì)尋常型進(jìn)展期患者的療效更為顯著。趙蓮英等[15]研究他克莫司聯(lián)合中藥熱敷及激光照射治療白癜風(fēng)作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合方案可提高白癜風(fēng)患者CD4+CD25+Treg細(xì)胞和CD4+CD25+FOXP3+Treg細(xì)胞水平，說明該聯(lián)合方案可能通過調(diào)控調(diào)節(jié)性T細(xì)胞改善機(jī)體細(xì)胞免疫。

2.3 輔助性T細(xì)胞17(Th17)Th17是近年來發(fā)現(xiàn)的一種T細(xì)胞新亞群，在自身免疫性疾病和機(jī)體防御反應(yīng)中具有重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)在白癜風(fēng)患者的皮損區(qū)或外周血中Th17細(xì)胞數(shù)量明顯高于正常健康人群[16]。朱麗麗等[17]采用補(bǔ)腎驅(qū)白湯聯(lián)合308 nm準(zhǔn)分子激光治療穩(wěn)定期白癜風(fēng)，發(fā)現(xiàn)與健康人群組相比，穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者外周血Th17細(xì)胞水平顯著升高，聯(lián)合方案治療后外周血中Th17 細(xì)胞水平較治療前顯著下降，而308 nm準(zhǔn)分子激光對(duì)照組治療前后無變化。表明該聯(lián)合方案可能通過降低患者外周血Th17細(xì)胞水平，恢復(fù)機(jī)體免疫功能平衡，發(fā)揮抗白癜風(fēng)療效。

3 中藥對(duì)白癜風(fēng)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用

細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞經(jīng)刺激而合成和分泌的具有廣泛生物活性的小分子蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化，參與免疫應(yīng)答與調(diào)控。目前已發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子與白癜風(fēng)的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)，其中白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)、干擾素(IFN)與白癜風(fēng)關(guān)系最為密切。

3.1 IL多種IL參與了白癜風(fēng)的發(fā)病。如IL-6是人角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和色素生成的重要旁分泌抑制因子，可以誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達(dá)，促進(jìn)白細(xì)胞與黑色素細(xì)胞相互作用[18]。IL-17是多一種前炎癥細(xì)胞因子，主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生。

房欣[19]探究白斑Ⅰ號(hào)顆粒對(duì)進(jìn)展期白癜風(fēng)患者外周血IL-17和IL-23水平的影響，研究發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者外周血IL-17和IL-23水平明顯高于健康人群，且進(jìn)展期人群高于穩(wěn)定期人群。與治療前相比，經(jīng)白斑Ⅰ號(hào)顆粒治療后進(jìn)展期白癜風(fēng)患者外周血IL-17和IL-23水平顯著降低。提示白斑Ⅰ號(hào)顆?？赡芡ㄟ^降低IL-17和IL-23水平，影響IL-17/IL-23軸來發(fā)揮對(duì)白癜風(fēng)的免疫調(diào)控作用。劉桂華[20]探討白駁2號(hào)治療白癜風(fēng)作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清IL-4、IL-17水平顯著高于正常對(duì)照組，白駁2號(hào)治療后血清IL-4、IL-17水平較治療前明顯降低，推測(cè)該方可能通過抑制IL-4與IL-17發(fā)揮作用。張翠[21]觀察了苦參素膠囊聯(lián)合窄譜中波紫外線對(duì)白癜風(fēng)患者血清IL-6、IL-8及IL-17水平的影響，將80例白癜風(fēng)患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，兩組均給予窄譜中波紫外線治療，治療組同時(shí)給予苦參素膠囊治療。與治療前相比，兩組治療后血清IL-6、IL-8及IL-17水平明顯降低，且治療組均顯著低于對(duì)照組，表明該聯(lián)合方案可以有效降低白癜風(fēng)患者血清炎性細(xì)胞因子。

3.2 TNFTNF-α作為旁分泌的細(xì)胞因子，在白癜風(fēng)的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，且在臨床上有采用抗TNF-α抗體治療白癜風(fēng)，并取得良好的臨床療效。

姜麗莎等[22]探究17味中藥對(duì)豚鼠皮膚TNF-α、IL-10的影響，發(fā)現(xiàn)其中甘草、當(dāng)歸、女貞子、枸杞、紅花、益母草、黑芝麻、首烏、梔子可下調(diào)豚鼠皮膚TNF-α水平，提示這幾味中藥有促使黑素細(xì)胞增殖，提高黑素細(xì)胞活力的潛能。復(fù)方紅花酊是由紅花、梔子兩味中藥組成，有研究探討其對(duì)TNF-α、IL-10的影響及促進(jìn)黑色素形成作用，發(fā)現(xiàn)高、中劑量的復(fù)方紅花酊顯著下調(diào)白癜風(fēng)豚鼠TNF-α水平，上調(diào)IL-10水平，顯著增加黑色素含量。相關(guān)性分析結(jié)果顯示TNF-α水平與黑色素含量呈顯著負(fù)相關(guān)；IL-10水平與黑色素含量呈顯著正相關(guān)。綜合結(jié)果表明復(fù)方紅花酊通過調(diào)節(jié)TNF-α、IL-10的表達(dá)水平可影響黑色素的生成等[23]。

3.3 IFN近年來，IFN-γ已被認(rèn)定為參與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的“特征性細(xì)胞因子譜”之一，IFN-γ不僅可以通過增加ICAM-1的表達(dá)提高T細(xì)胞歸巢能力，還可通過刺激抗原提呈細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ類分子促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的活化、促進(jìn)Th1分化。此外，IFN-γ可誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞產(chǎn)生CXCL10，募集表達(dá)其受體CXCR3的CD8+T細(xì)胞遷移至白癜風(fēng)皮損局部，且有研究認(rèn)為IFN-γ-CXCL10-CXCR3是白癜風(fēng)免疫治療的新靶點(diǎn)[24]。

有學(xué)者通過體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方(人參、五味子、山楂等)CKMB提取物可以抑制脂多糖誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞SUP-T1細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞RAMOS細(xì)胞IFN-γ的表達(dá)，認(rèn)為該復(fù)方可通過調(diào)節(jié)不同類型淋巴細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路和細(xì)胞因子的產(chǎn)生發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用等[25]。嚴(yán)霞等[26]探討中藥退白顆粒聯(lián)合窄譜中波紫外線對(duì)尋常型白癜風(fēng)患者血清Th1 /Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)水平的影響，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展期和穩(wěn)定期患者血清IFN-γ水平明顯高于健康對(duì)照組，且進(jìn)展期高于穩(wěn)定期，經(jīng)過治療后患者血清IFN-γ水平明顯降低。

4 中藥對(duì)白癜風(fēng)體液免疫和細(xì)胞免疫共同調(diào)節(jié)作用

有學(xué)者研究采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察中藥白癜丸對(duì)小鼠免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)白癜丸明顯增加免疫抑制小鼠免疫器官胸腺重量，顯著提高免疫抑制小鼠ANAE陽性細(xì)胞水平，且可明顯提高小鼠溶血素含量。提示白癜丸通過調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫，穩(wěn)定機(jī)體免疫功能，從而改善白癜風(fēng)治療效果[27]。肖茜等[28]則采用病例對(duì)照研究方法探究黑素再生中藥對(duì)人體免疫的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黑素再生中藥治療后IgA和IgG水平顯著性改善，T 淋巴細(xì)胞總數(shù)的檢測(cè)與淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率結(jié)果在治療后升高，但無顯著性差異，表明該復(fù)方中藥可以降低體液免疫及增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能。羅光浦等[29]觀察了桂枝湯加味治療對(duì)氣血不和型兒童白癜風(fēng)細(xì)胞免疫和體液免疫的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)治療后IgA和IgG水平明顯上調(diào)，CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞水平及CD4+/CD8+比值均較治療前顯著升高，CD8+T細(xì)胞水平下調(diào)。表明桂枝湯加味能夠調(diào)節(jié)體液免疫和細(xì)胞免疫，改善氣血不和型白癜風(fēng)兒童患者免疫平衡，促進(jìn)白斑復(fù)色。

綜上所述，越來越多的研究表明白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病，主要與機(jī)體體液免疫和細(xì)胞免疫功能紊亂有關(guān)。在體液免疫方面，自身免疫性抗體的水平與白癜風(fēng)的皮損程度和疾病進(jìn)展相關(guān)，酪氨酸酶抗原、酪氨酸羥化酶等黑色素細(xì)胞胞漿抗原或其他胞膜抗原多以被證實(shí)為白癜風(fēng)自身免疫抗原；在細(xì)胞免疫方面，CD4+、CD8+等T細(xì)胞亞群間失衡，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能紊亂，將會(huì)介導(dǎo)細(xì)胞免疫的發(fā)生，CD4+CD25+Treg細(xì)胞則在白癜風(fēng)發(fā)生的過程中起免疫抑制性調(diào)節(jié)，此外，還有IL、TNF-α、IFN-γ等多種細(xì)胞因子參與白癜風(fēng)的發(fā)生。臨床研究和動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明部分確有療效的單味中藥、中藥復(fù)方或中藥制劑對(duì)白癜風(fēng)患者免疫系統(tǒng)具有良性調(diào)節(jié)作用，可對(duì)白癜風(fēng)免疫應(yīng)答的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行調(diào)控。目前，中藥調(diào)控免疫治療白癜風(fēng)潛在作用機(jī)制不甚清楚，較多停留在驗(yàn)證是否有免疫球蛋白水平變化、T細(xì)胞亞群改變或調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等層面。因此，仍需深入探究作用機(jī)理和信號(hào)傳導(dǎo)通路，為中藥或中藥制劑的臨床治療應(yīng)用和推廣提供證據(jù)支持。