賈路路，譚親友

(桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林)

0 引言

近年來(lái)，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)鞘脂除了作為細(xì)胞膜的基本成分外，還參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并且在各種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。鞘脂的代謝是癌癥生物學(xué)中的關(guān)鍵途徑，其代謝產(chǎn)物神經(jīng)酰胺，鞘氨醇和鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine 1-phosphate,S1P）共同調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的死亡，增殖和耐藥性，以及宿主血管生成和炎癥[1]。S1P在炎癥和癌癥中也起著重要作用，血液，淋巴和組織中S1P濃度的高低調(diào)節(jié)著淋巴細(xì)胞的運(yùn)輸，這是炎癥的重要組成部分。此外，癌細(xì)胞產(chǎn)生的S1P水平升高，還可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的炎癥進(jìn)展。神經(jīng)酰胺是由鞘脂水解產(chǎn)生的，也可以由前體二氫神經(jīng)酰胺經(jīng)從頭合成途徑合成神經(jīng)酰胺，在二氫神經(jīng)酰胺去飽和酶作用下將其轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[2]。神經(jīng)酰胺被神經(jīng)酰胺酶水解產(chǎn)生鞘氨醇，鞘氨醇激酶將其磷酸化產(chǎn)生S1P。S1P被S1P磷酸酶去磷酸化，并被S1P裂解酶降解，裂解S1P產(chǎn)生磷酸乙醇胺和十六烯醛。除細(xì)胞內(nèi)靶標(biāo)外，S1P還與G蛋白偶聯(lián)受體家族S1P受體1-5（S1PR1-5）結(jié)合并激活該家族，該家族可調(diào)節(jié)細(xì)胞的多種生物學(xué)活性。在多種腫瘤細(xì)胞系中的研究表明，S1P可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的增殖并抑制神經(jīng)酰胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[1]。

1 S1P與腫瘤

S1P是由鞘氨醇激酶產(chǎn)生的具有多種生物活性的溶血磷脂，其通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞增殖，遷移，侵襲和細(xì)胞存活等多種方式促進(jìn)癌癥的發(fā)展[3]。癌細(xì)胞產(chǎn)生的S1P可影響腫瘤微環(huán)境，這是癌癥生物學(xué)和進(jìn)展的關(guān)鍵因素[4]。T細(xì)胞一直以來(lái)是抗腫瘤作用的研究熱點(diǎn)，最近的研究發(fā)現(xiàn)S1P可調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化，而抑制S1P活性后可增強(qiáng)T細(xì)胞的抗腫瘤作用[5]。眾所周知，血管新生在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著重要的作用，促進(jìn)血管新生的因素有很多，近來(lái)Lupino L等[6]發(fā)現(xiàn)，S1P在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中扮演著重要角色，其可驅(qū)動(dòng)血管生成基因表達(dá)，從而促進(jìn)血管新生。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是與癌癥轉(zhuǎn)移的初始階段有關(guān)的關(guān)鍵過(guò)程，這是腫瘤復(fù)發(fā)和死亡的主要原因，蝸牛家族轉(zhuǎn)錄阻遏物2（SNAI2）是調(diào)節(jié)EMT的關(guān)鍵因子，Wang W等[7]發(fā)現(xiàn)，S1P可通過(guò)激活SNAI2的表達(dá)促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的侵襲，此外，Nagahashi M等[8]發(fā)現(xiàn)，S1P促進(jìn)了動(dòng)物模型中乳腺癌淋巴血管的生成，而抑制S1P則減少了癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)了植入腫瘤動(dòng)物的生存時(shí)間。此外，Garandeau D等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，靶向S1P可以有效抑制黑色素瘤的生物學(xué)過(guò)程。

2 S1PR1與腫瘤

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）可通過(guò)激活內(nèi)皮細(xì)胞（EC）中的促血管生成信號(hào)來(lái)驅(qū)動(dòng)腫瘤血管形成，Balaji Ragunathrao VA等[10]發(fā)現(xiàn)，鞘氨醇-1-磷酸受體1（S1PR1）可通過(guò)放大VEGF介導(dǎo)的血管生成信號(hào)，以增強(qiáng)腫瘤的生長(zhǎng)。實(shí)體瘤中的血管生成分為兩種模式：內(nèi)皮依賴(lài)性血管（EDV）和血管生成擬態(tài)（VM）。S1PR1在多種人類(lèi)腫瘤中對(duì)EDV和VM起著至關(guān)重要的作用, Liu S等[11]發(fā)現(xiàn)，S1PR1可調(diào)節(jié)EDV和VM過(guò)程從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展。Nagahashi M等[12]發(fā)現(xiàn)，高脂飲食可促進(jìn)乳腺癌患者高表達(dá)S1PR1，從而促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移。Fischl AS等[13]的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與單一療法相比，同時(shí)抑制S1PR1和VEGF受體能進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)血管床的破壞作用。S1PR1可通過(guò)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）相互作用，促進(jìn)腸癌細(xì)胞[14]和食管鱗狀細(xì)胞癌[15]的增殖、遷移和侵襲過(guò)程。此外，Lankadasari MB等[16]還發(fā)現(xiàn)，靶向S1PR1/STAT3軸可增強(qiáng)胰腺癌對(duì)吉西他濱的敏感性，從而增強(qiáng)吉西他濱抗胰腺癌的作用。You X等[17]發(fā)現(xiàn)，S1PR1與胃癌的轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，抑制S1PR1可抑制胃癌的轉(zhuǎn)移過(guò)程。

3 S1PR2與腫瘤

愛(ài)潑斯坦-巴爾病毒（EBV）廣泛存在于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，其可驅(qū)動(dòng)小鼠淋巴瘤的發(fā)生，Vockerodt M等[18]發(fā)現(xiàn)，S1PR2則參與EBV介導(dǎo)的腫瘤過(guò)程。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）可誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HuH7的遷移，Matsushima-Nishiwaki R等[19]發(fā)現(xiàn)，S1P可與S1PR2結(jié)合抑制HGF誘導(dǎo)的HuH7細(xì)胞遷移。El Buri A等[20]發(fā)現(xiàn)，S1PR2在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用，其可促進(jìn)乳腺癌的增殖。此外，S1PR2的激活在食道腺癌中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，S1PR2的表達(dá)水平與食道腺癌細(xì)胞的侵襲性密切相關(guān)[21]。肝臟中的Hippo通路失調(diào)會(huì)導(dǎo)致過(guò)度生長(zhǎng)并最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，而YAP是該通路的下游效應(yīng)物，S1P可激活YAP從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生，Cheng JC等[22]發(fā)現(xiàn)，S1PR2在人和小鼠肝癌細(xì)胞中介導(dǎo)S1P誘導(dǎo)的YAP激活。博來(lái)霉素作為臨床上常用的抗腫瘤藥物，在治療腫瘤的過(guò)程中易導(dǎo)致肺纖維化，最新研究發(fā)現(xiàn)S1PR2介導(dǎo)博來(lái)霉素所致的肺纖維化，抑制S1PR2后顯著減弱了小鼠反復(fù)注射博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[23]。Asghar MY等[24]發(fā)現(xiàn)，在間變性甲狀腺癌C643細(xì)胞中，S1P通過(guò)激活S1PR2受體來(lái)減弱其遷移，其可能是通過(guò)S1PR2介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）的降解而實(shí)現(xiàn)的。Dai L等[25]發(fā)現(xiàn)，通過(guò)體內(nèi)外抑制S1PR2可以抑制卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，其可能是S1PR2的抑制降低了細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2途徑的磷酸化水平，從而阻止了卵巢癌細(xì)胞從G到S期的轉(zhuǎn)化。

4 S1PR3與腫瘤

骨肉瘤（OS）是一種惡性腫瘤，主要發(fā)生在年輕人中，Shen Y等[26]發(fā)現(xiàn)，OS中S1PR3及S1P均升高，并且S1PR3的高表達(dá)與低存活率相關(guān)，且S1P/S1PR3軸在骨肉瘤細(xì)胞的增殖促進(jìn)，凋亡抑制和有氧糖酵解促進(jìn)中發(fā)揮重要作用。腦轉(zhuǎn)移是破壞性的癌癥并發(fā)癥，而S1PR3在患者的腦轉(zhuǎn)移中表達(dá)，并可調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性[27]。內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）在內(nèi)皮修復(fù)和腫瘤血管生成中起著至關(guān)重要的作用，Wang H等[28]發(fā)現(xiàn)，S1P可通過(guò)S1PR3 介導(dǎo)EPCs的增殖，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。Jin F等[29]發(fā)現(xiàn)，高密度脂蛋白（HDL）可通過(guò)S1PR3的上調(diào)促進(jìn)血管新生。Wang S等[30]發(fā)現(xiàn)，S1P通過(guò)與S1PR3相互作用，而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)乳腺癌的轉(zhuǎn)移。Uranbileg B等[31]通過(guò)26例接收外科手術(shù)治療的結(jié)腸癌患者發(fā)現(xiàn)，與鄰近的非腫瘤組織相比，結(jié)腸癌組織中S1P3的mRNA水平有所增加，表明S1PR3可能參與結(jié)直腸癌的發(fā)展過(guò)程。未分化的鼻咽癌（NPC）是具有高轉(zhuǎn)移潛力的癌癥，其與EBV感染密切相關(guān)，S1PR3的mRNA在EBV陽(yáng)性NPC患者來(lái)源的異種移植物和部分原發(fā)性NPC組織中過(guò)表達(dá)，并且敲低S1PR3可抑制AKT的激活和S1P誘導(dǎo)的NPC細(xì)胞遷移[32]。

5 S1PR4與腫瘤

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)革蘭氏陰性細(xì)菌是前列腺炎和前列腺癌（PCa）組織中的主要菌，脂多糖（LPS）是革蘭氏陰性細(xì)菌的主要化合物，Lee CF等[33]發(fā)現(xiàn)，LPS可以通過(guò)S1PR4增強(qiáng)PCa的侵襲性。炎癥與腫瘤的發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，S1P可促進(jìn)炎癥的發(fā)生，F(xiàn)ettel J等[34]發(fā)現(xiàn)，S1P可通過(guò)與S1PR4相互作用促進(jìn)炎癥的發(fā)展。Ohotski J等[35]發(fā)現(xiàn)，S1P與S1PR4作用后，促進(jìn)雌激素受體陰性乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，Ohotski J等[36]還發(fā)現(xiàn)，S1P/S1PR4與乳腺癌的預(yù)后有關(guān)，其高表達(dá)導(dǎo)致預(yù)后較差。

6 S1PR5與腫瘤

S1P與細(xì)胞的增殖密切相關(guān)，Andrieu G等[37]發(fā)現(xiàn)，S1P可通過(guò)與S1PR5結(jié)合促進(jìn)HeLa細(xì)胞的增殖，提示S1PR5可作為抑制腫瘤增殖的潛在靶點(diǎn)。S1P以及S1PR1-3和S1PR5參與細(xì)胞存活和生長(zhǎng)，通路成分在包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的許多腫瘤中過(guò)表達(dá)，使用實(shí)時(shí)熒光定量PCR和PCR方法分析了59例原發(fā)性（n=35）、復(fù)發(fā)性（n=18）和繼發(fā)性（n=6）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的患者（37例男性，22例女性，年齡55.1±17.1歲）的樣本，免疫組化檢測(cè)其表達(dá)水平，與非腫瘤性腦組織相比，所有標(biāo)記物在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤樣本中均過(guò)表達(dá)，單因素和多因素生存分析確定S1PR5信使RNA水平是生存的獨(dú)立預(yù)后因素，并有望成為其治療的靶點(diǎn)[38]。

7 展望

S1P/S1PRS在癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，隨著研究的進(jìn)一步深入有可能通過(guò)靶向S1P/S1PRS信號(hào)通路作為一種新的治療方法來(lái)治療癌癥。該通路與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)，隨著進(jìn)一步的研究，其有望成為攻克腫瘤最有潛力的通路之一。但是，由于目前研究的不足，針對(duì)該通路的藥物較少，許多藥物尤其是中藥抗癌藥物，能否通過(guò)影響該通路而產(chǎn)生抗癌活性是未來(lái)研究的重點(diǎn)方向。

目前，基于該通路的研究主要集中于腫瘤方面，對(duì)于該通路與其他重大疾病之前的關(guān)系了解較少，在今后的研究中，基于該通路與其他相疾病的關(guān)系也應(yīng)是研究重點(diǎn)。