劉洪婭，柯大智

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，重慶）

0 引言

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是臨床最常見的快速型心律失常之一，臨床癥狀多樣，常常表現(xiàn)為胸悶、心悸、活動耐量下降等，常常伴有不良預(yù)后（如腦卒中及相關(guān)血栓栓塞性事件、進行性心力衰竭、認知水平下降、腎功能不全、心肌梗死等）。房顫的患病率及發(fā)生率隨年齡增長而逐步增加[1]。以低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或總膽固醇（total cholesterol，TC）升高為特點的血脂代謝異常是動脈粥樣硬化性心血管?。╝rteriosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）的重要危險因素。研究表明血脂代謝異常與動脈粥樣硬化、高血壓等疾病的發(fā)病緊密相關(guān)，在臨床上房顫又與多種心血管疾病共存，房顫與血脂異常具有復(fù)雜的關(guān)聯(lián)。而他汀類藥物是預(yù)防ASCVD的關(guān)鍵，其所具有的抗炎抗氧化作用在對房顫具有積極作用，現(xiàn)就將近年來關(guān)于房顫與血脂相關(guān)性研究及他汀類藥物在房顫中的應(yīng)用做以下概述。

1 心房顫動與血脂相關(guān)性研究現(xiàn)狀

目前大多數(shù)關(guān)于房顫與血脂關(guān)系研究，研究對象多為房顫總體，少有不同類型房顫之間的對比研究，也缺乏研究瓣膜性心房顫動與非瓣膜性心房顫動患者血脂水平的對照研究。就房顫總體而言，曹騰飛[2]等人完成的房顫與非房顫患者血脂水平的病例對照研究，通過對598名房顫患者資料的回顧性分析，發(fā)現(xiàn)LDL、高密度脂蛋白（high density lipoproteins，HDL）、甘油三酯（triglyceride，TG）與房顫的發(fā)生呈負相關(guān)。在一項關(guān)于高血壓患者血脂與新發(fā)房顫關(guān)系的研究中[3]，結(jié)果顯示高血壓患者TC和LDL水平升高，新發(fā)房顫風(fēng)險反而降低，而房顫與HDL、TG水平未見明顯關(guān)聯(lián)。目前也有一部分研究細化探討陣發(fā)性心房顫動（paroxysmal atrial fibrillation,PAF）和非陣發(fā)性心房顫動（nonparoxysmal atrial fibrillation,NPAF）與血脂之間的關(guān)系，研究結(jié)果差異較大。曾國良[4]等人關(guān)于非瓣膜性心房顫動患者血脂水平的研究，發(fā)現(xiàn)HDL與PAF呈負相關(guān)，LDL與NPAF（包括持續(xù)性心房顫動和永久性心房顫動）呈負相關(guān)。曹騰飛[2]等人的研究發(fā)現(xiàn)在PAF亞組，HDL、LDL 水平與PAF發(fā)生呈負相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)TG與PAF有明顯相關(guān)性；在NPAF亞組（包括持續(xù)性心房顫動和永久性心房顫動），HDL、LDL、TG均與NPAF呈負相關(guān)。2018年發(fā)表的另一組關(guān)于房顫與血脂水平的病例對照研究[5]，將受試人群分為PAF亞組及持續(xù)性心房顫動（persistent atrial fibrillation，CAF）亞組進行分析，結(jié)果顯示TC、TG與PAF呈負相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)HDL、LDL與PAF有明顯相關(guān)性；而在CAF亞組中，TG、LDL、HDL與CAF呈負相關(guān)。綜上所述，就房顫總體而言，支持房顫患者血脂水平普遍下降，尤其是LDL水平；就PAF患者血脂水平而言，迄今已有研究差異性較大，未得到較為統(tǒng)一的結(jié)論；就NPAF患者的血脂水平而言，同樣支持低LDL水平增高房顫的發(fā)生率，低脂蛋白血癥可能增加患者對房顫的易感性，這可能與研究設(shè)計及偏倚相關(guān)。在上述研究中，受試者平均年齡大于60歲以上，我們觀察到房顫組與對照組相比，年齡更大，NPAF組年齡大于PAF組，且隨著由PAF進展至NPAF，血脂水平下降幅度也越大。

2 血脂各成分與心房顫動的關(guān)系

血脂是血清中TC、TG和類脂等的總稱，血脂必須與載脂蛋白結(jié)合形成脂蛋白，溶于血后才能被運送至組織進行代謝，脂蛋白分為乳糜微粒、極低密度脂蛋白、中間密度脂蛋白、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白。根據(jù)目前的研究結(jié)果血脂中各組分與房顫的關(guān)系各不相同。

2.1 HDL與心房顫動

HDL有多種來源，主要是由肝臟合成，經(jīng)研究證實HDL具有逆轉(zhuǎn)錄膽固醇、抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮細胞功能失調(diào)等多種生理功能[6]，現(xiàn)已普遍認為HDL是人體內(nèi)重要的心血管保護因子。目前有越來越多的證據(jù)表明房顫患者血清炎性物質(zhì)升高，心房肌組織存在炎性細胞浸潤[7]，說明炎性反應(yīng)在房顫的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。HDL降低會促進炎性反應(yīng)，增加房顫的發(fā)生風(fēng)險。值得注意的是，早有研究發(fā)現(xiàn)單純升高HDL水平并不能改善動脈粥樣硬化，也不能降低心血管事件發(fā)生率[8]。只有正常的HDL才具有保護心血管的作用，若機體處疾病狀態(tài)（如冠心病、糖尿病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心臟外科手術(shù)、衰老及其他代謝疾?。?dǎo)致HDL正常功能發(fā)生變化[9]，失去原有的心血管保護功能，失功能的HDL（又叫趨炎性HDL）反而會損傷心血管系統(tǒng)，增加房顫的發(fā)生幾率。

2.2 TC、TG、LDL與心房顫動

既往大量研究證實降低LDL水平可顯著減少ASCVD的發(fā)病及死亡危險，TC、TG的增高與ASCVD發(fā)病危險的升高也存在一定關(guān)聯(lián)。但在房顫患者血脂水平研究中TC、TG、LDL水平反而下降，在老年患者中這種現(xiàn)象更為顯著，這與我們一貫的思路相違背，此種“反?，F(xiàn)象”可能與下面因素相關(guān)：

（1）年齡：房顫的發(fā)病率隨年齡增長而增高，房顫的流行病學(xué)已證實這一點，但隨著年齡的增長，血漿中TG、HDL水平反而有下降趨勢[2]。衰老會造成心肌細胞活性降低、心肌順應(yīng)性降低，引起心房重構(gòu)、電生理活動紊亂而導(dǎo)致房顫的發(fā)生[10]。

（2）甲狀腺激素水平：Gammage[11]等人研究表明超過65歲以上的甲狀腺功能正常的老年人群中，血清游離甲狀腺素水平是發(fā)生房顫的獨立危險因素。甲亢患者長期處于交感神經(jīng)興奮、高代謝狀態(tài)，常常合并房顫。且甲亢患者的TC和LDL水平普遍偏低，Abonowara等人研究也顯示TSH的抑制治療與AF的高患病率相關(guān)[12]，在老年人群中更為顯著。

（3）炎癥反應(yīng)：炎性反應(yīng)在心房顫動發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用，通過炎癥和氧化應(yīng)激作用，影響心房的結(jié)構(gòu)及電生理重構(gòu),從而導(dǎo)致AF的發(fā)生。LDL具有防止細菌粘附，抗內(nèi)毒素和抗炎的功能[13]。心房顫動狀態(tài)的持續(xù)存在可消耗LDL，形成惡性循環(huán)，進一步維持心房顫動的發(fā)生。

（4）細胞膜的穩(wěn)定性：體外研究表明，膽固醇既可以通過調(diào)節(jié)一些可能參與房顫發(fā)生的離子通道的分布和功能（如Kv1.5鉀通道[14-15]）來影響房顫的發(fā)生發(fā)展，也可以通過影響細胞膜特定脂質(zhì)起到預(yù)防房顫的作用[16]。

3 他汀類藥物對心房顫動干預(yù)的研究進展

炎癥和氧化應(yīng)激作用可導(dǎo)致心肌細胞及細胞外間質(zhì)變性、壞死、增加纖維化及瘢痕形成，改變心房原有的電學(xué)和結(jié)構(gòu)特性形成重構(gòu)，從而促進房顫的發(fā)生和發(fā)展[17]。有大量研究證實他汀類藥物具有抑制炎性因子的作用，在房顫管理指南中[18]，使用他汀類藥物作為上游治療主要是考慮用于房顫的一級預(yù)防，他汀類藥物對房顫的干預(yù)是目前研究的熱點。

3.1 他汀藥物的藥理作用和機制

他汀類藥物是HMG—CoA還原酶抑制劑藥物，是體內(nèi)膽固醇合成重要的限速酶。在肝臟中競爭性地抑制膽固醇的生物合成，繼而上調(diào)細胞表面LDL，加速血清LDL分解代謝，此外還能影響VLDL合成。因此他汀能顯著降低TC、LDL水平，也能降低TG水平和輕度升高HDL水平，從而發(fā)揮其心臟保護效果。但他汀類藥物除降低膽固醇的作用外，還有許多其他的非降脂作用，包括改善血管內(nèi)皮功能、增加一氧化氮的生物利用度、抗氧化、抗炎、抗血小板、穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等多種作用[19]。

3.2 他汀藥物在心房顫動中應(yīng)用的研究現(xiàn)狀

近年來針對他汀藥物對心房顫動的預(yù)防和治療作用的研究中，結(jié)果不甚相同，且存在較大爭議。2017年一項關(guān)于他汀類藥物在房顫患者中的應(yīng)用及不良結(jié)局的回歸分析中[20]，進行了1年的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)他汀類類藥物能改善房顫患者的預(yù)后，并與較低的全因死亡風(fēng)險獨立相關(guān)。其研究數(shù)據(jù)也表明，在老年房顫患者中，他汀類藥物治療似乎有助于減少心血管疾病和全因死亡。馬麗[21]等人關(guān)于他汀藥物對房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)的相關(guān)研究,他汀組予以瑞舒伐他汀10mg或阿托伐他汀20mg治療，隨訪后發(fā)現(xiàn)他汀組患者TC和LDL水平降低，結(jié)果支持他汀類藥物在降低房顫患者射頻導(dǎo)管消融術(shù)后早期復(fù)發(fā)方面的積極作用。一項關(guān)于氟伐他汀在非瓣膜性房顫患者應(yīng)用的研究中[22]，隨機將患者分為氟伐他汀組（80 mg氟伐他汀，每日1次）和對照組（安慰劑，每日1次），兩組均未使用胺碘酮或其他抗心律失常藥物，進過24個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)接受氟伐他汀治療的患者血清TC和LDL水平降低，氟伐他汀治療不能延緩房顫由陣發(fā)性房顫發(fā)展為永久性房顫，但可以減少PAF的復(fù)發(fā)和心功能不全的發(fā)生。在老年人群中，患者常常合并多種心血管及其他系統(tǒng)疾病，在一項關(guān)于他汀類藥物預(yù)防冠心病心力衰竭患者心房顫動的療效觀察的研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)他汀類藥物對冠心病患者房顫發(fā)生率有影響，但在一部分慢性心力衰竭患者中房顫發(fā)生率降低[23]，但也有少數(shù)研究不支持他汀在房顫干預(yù)過程中的積極效果，如一項關(guān)于降脂對無癥狀主動脈瓣狹窄患者新發(fā)心房顫動的研究[24]，隨訪后發(fā)現(xiàn)辛伐他汀的使用與新發(fā)房顫無關(guān)。綜上所述，他汀類藥物對房顫的干預(yù)效果無統(tǒng)一定論，這可能與統(tǒng)計學(xué)的差異性、研究設(shè)計的偏差有關(guān)。就目前現(xiàn)有大部分研究和臨床實踐表明他汀藥物在預(yù)防房顫的發(fā)生、復(fù)發(fā)、改善預(yù)后是有利的。這可能與他汀類藥物所具有的抗炎、改善心肌功能、減少心房重構(gòu)、抗氧化的作用相關(guān)。

4 總結(jié)

目前大部分關(guān)于血脂異常與心房顫動相關(guān)性研究結(jié)果支持房顫患者血脂水平普遍下降，尤其是LDL水平，且血脂水平隨著房顫的進展而不斷降低，在老年人群中此類現(xiàn)象更為顯著。而他汀類藥物能降低房顫患者的LDL及TC水平，這兩者似乎是對立的，但迄今大部分研究支持他汀在房顫干預(yù)的積極效果，這種現(xiàn)象可能與心血管疾病、血脂、房顫三者關(guān)系的復(fù)雜性有關(guān)，仍然需要大量大規(guī)模的隨機對照臨床實驗來證實。房顫雖然已經(jīng)經(jīng)過幾個世紀的研究，但房顫在不同患者中的病因仍需要更多證據(jù)支持，年齡是房顫的獨立危險因素，需進一步研究在老年人這一特殊群體房顫的主要病因及機制，從而總結(jié)出老年房顫的治療特點。有研究表明目前他汀類藥物在中國房顫患者中的應(yīng)用嚴重不足，尤其是在10年預(yù)測ASCVD風(fēng)險≥5%、40-79歲LDL處于70-189mg/dL水平和糖尿病患者中[25]。這從側(cè)面上說明，我國國內(nèi)目前大部分對房顫的治療側(cè)重于在預(yù)防卒中、控制心室率、維持竇性心律方面上，而忽略了房顫患者作為一個整體合并疾病及危險因素的重要性。老年人常常合并多種心血管疾病危險因素，隨著病程的發(fā)展，陣發(fā)性房顫常發(fā)展為慢性房顫，后期心臟性死亡及腦卒中的風(fēng)險大大增加。2019年ESC/EAS血脂異常管理指南[26]建議全面評價ASCVD總體危險是防治血脂異常的前提，推薦對老年人更積極的使用他汀類藥物。但應(yīng)綜合評估老年患者伴隨的心腦血管疾病、肝腎功能、藥物之間的相互作用和預(yù)期壽命等情況謹慎使用。