蔣軍,張利文,廖珊,陳默,曾曉紅,何翰,周菲菲,閔燕飛,鄒育超,黃榮

佛山市第一人民醫(yī)院 1腫瘤中心放療科， 2物理室， 3統(tǒng)計室(廣東佛山 528000)

宮頸癌居我國女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的首位[1]，嚴重威脅著女性的健康。雖然早期宮頸癌可以通過手術(shù)或放射治療獲得治愈的機會，但很大一部分患者選擇了手術(shù)治療。術(shù)后有中、高危因素的患者需接受放療或放化療。而三維適形放療(three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT)技術(shù)的放射野包含了大量的正常器官或組織。調(diào)強放療(intensity-modulated radiotherapy,IMRT)技術(shù)的優(yōu)勢是增加腫瘤放射劑量，減少正常組織器官劑量和受照體積。容積調(diào)強放療(volumetric-modulated arc therapy,VMAT)技術(shù)是在IMRT基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種新型放射治療技術(shù)。IMRT、VMAT及3D-CRT技術(shù)在宮頸癌術(shù)后患者中的療效是否存在差異？IMRT和VMAT技術(shù)在不良反應方面是否一定優(yōu)于3D-CRT技術(shù)目前仍存在爭議。為進一步證實3種技術(shù)對宮頸癌術(shù)后患者的臨床療效和毒性不良反應是否存在差異，為宮頸癌術(shù)后患者的最佳放療模式提供參考，本研究前瞻性分析了在我科行術(shù)后放療的120例宮頸癌術(shù)后患者的臨床資料。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2017年1月至2019年12月收治的120例具有“高危因素”(如術(shù)后病理切緣陽性、宮旁浸潤、盆腔淋巴結(jié)陽性)和“中危因素”(脈管浸潤、深肌層浸潤、原發(fā)腫瘤較大)的早期宮頸癌術(shù)后患者，按照隨機數(shù)字表法平均分成3組，分別接受IMRT、VMAT及3D-CRT技術(shù)放療。全部病例切緣干凈、無伴遠處轉(zhuǎn)移，均接受同步化療。見表1。

表1 3組不同治療方式患者的臨床特征 例

1.2 定位方法、靶區(qū)勾畫 定位方法和靶區(qū)勾畫見既往報道[2]。

1.3 治療計劃 放療：采用Eclipse TPS 設(shè)計放療計劃。3D-CRT：采用四野盒式照射為主，入射野角度分別為0°、90°、180°和270°，根據(jù)劑量分布情況可以添加一個小野；IMRT：采用固定野動態(tài)調(diào)強技術(shù)，使用5 個照射野進行設(shè)計，優(yōu)化選取計劃；VMAT：采用旋轉(zhuǎn)拉弧式適形技術(shù)，每2°給1 個照射野，共拉2個弧，于181°～179°順時針方向拉一個弧，于179°～181°逆時針方向拉另一個弧，優(yōu)化選取計劃。采用6 MV X射線，處方劑量DT45.0 Gy/25fx；每例患者計劃設(shè)定相同的優(yōu)化目標(95%劑量曲線覆蓋治療靶區(qū))和約束條件，如靶區(qū)的最大劑量、最小劑量，危及器官的最大劑量或接受最大劑量照射的最大體積等。

同步化療方案：順鉑(20～30 mg/m2d1)+紫杉醇(45～50 mg/m2d1)(每周方案，共5周期)。

1.4 毒性不良反應評價標準 按National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria for Events ver 5.0(NCI-CTCAE v5.0)標準評價毒性不良反應。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件，毒性不良反應比較采用2檢驗，生存率的比較采用Kaplan-Meier法和Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.6 隨訪 所有病例均在治療后1個月第1次隨訪，之后每3～4個月隨訪1次，直至治療后滿1年；1 年后每半年隨訪1次，末次隨訪時間為2019年12月，隨訪率為100%?？偵?overall survival，OS)為從初次治療至死亡或末次隨訪。

2 結(jié)果

2.1 療效 所有患者均完成了術(shù)后放療，3D-CRT組患者1年、2年、3年生存率分別為100%、100%、83.3%；VMAT組患者1年、2年、3年生存率分別為100%、100%、87.5%；IMRT組患者1年、2年、3年生存率分別為100%、100%、85.7%。3組患者生存率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖1。

注：1為IMRT組；2為3D-CRT組；3為VMAT組

2.2 不良反應 VMAT、IMRT和3D-CRT組的膀胱反應發(fā)生率分別為25.0%、22.5%和57.5%(P<0.05)，消化道反應發(fā)生率分別為42.5%、45.0%和87.5%(P<0.05)，白細胞下降發(fā)生率分別為45.0%、47.5%和50.0%(P>0.05)，放射性膀胱炎發(fā)生率分別為15.0%、12.5%和15.0%(P>0.05)，放射性腸炎發(fā)生率分別為25%、27.5%和27.5%(P>0.05)。其中VMAT、IMRT和3D-CRT組在白細胞下降、放射性膀胱炎、放射性腸炎等方面未見明顯差異(P>0.05)。VMAT和IMRT組在消化道反應、膀胱反應發(fā)生率等方面均比3D-CRT組低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但VMAT和IMRT組在消化道反應、膀胱反應發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組不同治療方式并發(fā)癥的比較 例

3 討論

早期宮頸癌術(shù)后具有“高危因素”和“中危因素”的患者需接受盆腔放療。放療范圍主要包括術(shù)后瘤床、盆腔淋巴引流區(qū)和陰道殘端等。目前，主要的放療技術(shù)有3D-CRT、IMRT和VMAT等。3D-CRT技術(shù)適形度較差，放射野包含了大量的正常器官或組織。IMRT和VMAT技術(shù)是在3D-CRT技術(shù)上發(fā)展起來的新型放療技術(shù)，由于它們獨特的物理劑量分布優(yōu)勢，在保證宮頸癌術(shù)后患者靶區(qū)放療劑量的同時，能夠減少周圍正常器官或組織的照射[2-5]。

物理劑量學優(yōu)勢是否一定可以轉(zhuǎn)化成臨床獲益，是我們醫(yī)護人員及患者共同關(guān)注的課題。

研究顯示，在宮頸癌術(shù)后患者中，接受IMRT技術(shù)和3D-CRT技術(shù)患者的2年生存率分別為96.7%和86.7%，復發(fā)率分別為0.33%和13.33%，差異有統(tǒng)計學意義[6]；采用VMAT技術(shù)和3D-CRT技術(shù)患者的1、2、3年生存率分別為100.0%、100.0%、97.62%和95.24%、85.71%、76.19%，差異有統(tǒng)計學意義[7]。但又有學者報道，對于宮頸癌術(shù)后患者，采用IMRT技術(shù)和3D-CRT技術(shù)患者的2～3年生存率及無疾病進展生存率無差異[4，8-9]；IMRT技術(shù)與3D-CRT技術(shù)在療效和復發(fā)率方面無差異[10]；IMRT與VMAT技術(shù)復發(fā)率方面無差異[11]；3D-CRT、IMRT與VMAT技術(shù)在生存率方面沒有差異[12]。對于存在的爭議。我們進行了前瞻性、隨機研究，本研究結(jié)果顯示，對于早期宮頸癌術(shù)后放療患者，3D-CRT、IMRT、VMAT技術(shù)在臨床療效方面相當，未發(fā)現(xiàn)差異。從患者放療計劃物理劑量來分析，使用不同的放療技術(shù)的處方劑量均為45.0 Gy，95%劑量曲線均覆蓋了治療靶區(qū)，臨床療效沒有差異也不難解釋。值得注意的是，我們?yōu)榱吮ＷC3D-CRT治療組95%劑量曲線能夠覆蓋整個治療靶區(qū)，在4野盒式照射為主的基礎(chǔ)上，根據(jù)劑量分布允許添加一個小野以改善劑量分布。

宮頸癌術(shù)后患者，在正常器官保護方面，研究顯示，IMRT與VMAT技術(shù)不良反應相似[11-13]；VMAT技術(shù)優(yōu)于3D-CRT技術(shù)[12]；發(fā)生急性胃腸道及膀胱反應概率，IMRT技術(shù)較3D-CRT技術(shù)有優(yōu)勢[4，6，8，10，12，14]；放射性膀胱炎發(fā)生率，IMRT技術(shù)較3D-CRT技術(shù)有優(yōu)勢[4]；放射性直腸炎發(fā)生率，IMRT技術(shù)較3D-CRT技術(shù)有優(yōu)勢[4，9-10，15]；血液系統(tǒng)不良反應方面，IMRT技術(shù)較3D-CRT技術(shù)有優(yōu)勢[14]。但又有研究顯示，在放射性膀胱炎方面，IMRT技術(shù)與3D-CRT技術(shù)無差異[10]；血液系統(tǒng)方面也無差異[4，6]。更有研究顯示，在血液系統(tǒng)(3級急性血液學)方面，IMRT技術(shù)較3D-CRT技術(shù)發(fā)生率更高[9]。在宮頸癌患者中，3D-CRT、IMRT、VMAT技術(shù)比較，在血液毒性方面，IMRT技術(shù)有優(yōu)勢[16]。因此，綜合來看，IMRT和VMAT技術(shù)在不良反應方面相似。IMRT技術(shù)在急性胃腸道、泌尿道不良反應、放射性直腸炎發(fā)生率方面較3D-CRT有優(yōu)勢，在骨髓抑制、放射性膀胱炎發(fā)生率方面存在分歧。有限的數(shù)據(jù)顯示VMAT技術(shù)優(yōu)于3D-CRT技術(shù)。

本前瞻性研究結(jié)果顯示，對于早期宮頸癌術(shù)后放療患者，在不良反應方面，我們觀察到，急性胃腸道反應和泌尿道反應，使用3D-CRT技術(shù)的患者比使用IMRT和VMAT技術(shù)的患者發(fā)生率要高，接受IMRT和VMAT技術(shù)的患者發(fā)生率相似。放射性直腸炎及膀胱炎的發(fā)生率，3D-CRT、IMRT、VMAT技術(shù)未發(fā)現(xiàn)差異。我們分析原因，發(fā)現(xiàn)發(fā)生放射性直腸炎及膀胱炎時，病灶主要集中在直腸前壁及膀胱后壁，內(nèi)窺鏡下表現(xiàn)為局部黏膜充血、糜爛、甚至潰瘍、穿孔等。由于受照靶區(qū)與直腸、膀胱位置相鄰，在物理劑量學方面，我們發(fā)現(xiàn)IMRT組、VMAT組與3D-CRT組的膀胱后壁、直腸前壁高劑量區(qū)域的差異無統(tǒng)計學意義，但IMRT、VMAT組膀胱前壁、 直腸后壁的V10、V20、V30、V40(接受10 Gy、20 Gy、30 Gy、40 Gy劑量照射的體積百分比)均低于3D-CRT 組。我們推測，由于IMRT、VMAT組在保護直腸后壁、膀胱前壁優(yōu)于 3D-CRT組，但在膀胱后壁、直腸前壁高劑量區(qū)域無明顯優(yōu)勢，使得IMRT組、VMAT組在急性胃腸道反應和泌尿道反應較3D-CRT組有優(yōu)勢，但在放射性直腸炎、放射性膀胱炎方面未見明顯優(yōu)勢。我們也發(fā)現(xiàn)，在每次放療時，絕大部分患者無法保證直腸、膀胱的充盈度與放療前定位時直腸、膀胱的充盈度一致，如直腸與膀胱靠近計劃靶區(qū)(planning target volume)的劑量熱點，由于IMRT、VMAT適形度較高，可能導致直腸、膀胱受照劑量提高。因此，每次放療時的膀胱、腸道準備應盡量與放療前一致，以減少因膀胱、直腸的充盈狀態(tài)不一致，導致在膀胱和直腸上出現(xiàn)劑量熱點，加重膀胱、直腸的放射反應。

在骨髓抑制方面，我們未發(fā)現(xiàn)3D-CRT、IMRT和VMAT技術(shù)存在差異。骨盆骨是人體最重要的造血器官，可能由于我們在設(shè)計放療計劃時，未進行骨盆的劑量限制，使得血液毒性的差別不明顯。有研究顯示[17]，骨盆骨的V10和V20與急性血液毒性發(fā)生率有關(guān)，骨盆骨受照劑量>30 Gy時會出現(xiàn)完全的增生不良，影響遠期骨髓毒性。接下來的研究中，可把骨盆當成危及器官勾畫并進行劑量限制，進一步明確3種技術(shù)在血液毒性上是否存在差異。

另外，VMAT技術(shù)的最大優(yōu)勢在于大大縮短治療時間，減少患者放療分次內(nèi)的生物劑量和位移誤差。文獻報道[18]，在治療宮頸癌時，VMAT技術(shù)較IMRT技術(shù)可以提高效率，減少治療次數(shù)。

綜上所述，對于宮頸癌術(shù)后需接受放療的患者，VMAT及IMRT技術(shù)優(yōu)于傳統(tǒng)的3D-CRT 技術(shù)，在保證臨床療效的同時，對周圍的直腸、膀胱等危及器官有較好的保護作用；VMAT與IMRT技術(shù)的臨床療效及治療相關(guān)毒性不良反應相似，但VMAT技術(shù)有治療時間短的優(yōu)勢。在我國，由于放射治療技術(shù)及設(shè)備分布不均衡，在沒有VMAT及IMRT技術(shù)的單位，3D-CRT技術(shù)也不惜為一種選擇。但本組病例為單中心研究、隨訪時間短，該技術(shù)的臨床意義尚需積累更多、級別更高的臨床試驗進一步證實。