王惠萍 段麗芬 孫 瑩 龔 燕 彭 俊

(昆明市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，昆明 650228)

自身免疫性腦炎泛指一類自身免疫機制介導的腦炎，機體針對神經(jīng)元產(chǎn)生自身免疫反應，該疾病可發(fā)生于各年齡階段，其中抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR)腦炎主要發(fā)病于青年與兒童[1]。據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，自身免疫性腦炎僅次于感染性腦炎、急性播散性腦脊髓炎，已成為腦炎的第三大病因，嚴重威脅人類健康[2]。由于自身免疫性腦炎臨床表現(xiàn)復雜多樣，部分患者頭部MRI檢查未見明顯異常，早期診斷困難，嚴重影響患者疾病的恢復及預后[3]。目前，自身免疫性腦炎的發(fā)病機制尚未明確，但普遍認為與免疫功能紊亂有關，其臨床腦損傷呈不可逆性，患者多數(shù)預后不良[4]?，F(xiàn)有自身免疫性腦炎的研究大多集中于疾病的早期診斷、臨床治療及預后分析，也有文獻報道自身免疫性腦炎患者體內(nèi)免疫功能特征，但患者免疫功能與其預后的相關性還有待深入探究[5,6]。本研究收集了自身免疫性腦炎患兒病例資料，回顧性分析患兒體內(nèi)細胞免疫和體液免疫功能情況與預后的關系，旨在為臨床自身免疫性腦炎的預后評估提供參考。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 選取2016年1月～2018年12月于我院兒科神經(jīng)內(nèi)科確診為自身免疫性腦炎的患兒52例為觀察對象，年齡9個月～14歲，平均年齡(7.21±2.14)歲，其中男性35例，女性17例。納入標準：患兒存在明顯的精神障礙、癲癇發(fā)作、記憶障礙等癥狀，經(jīng)實驗室指標和影像學檢查確診為自身免疫性腦炎；具有1個或多個神經(jīng)與精神癥狀或臨床綜合征；臨床資料(體征和癥狀、輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸)完整；隨訪時間≥1年。排除標準：其他疾病引起的腦炎；觀察前存在糖皮質(zhì)激素及其他免疫調(diào)節(jié)劑或免疫抑制劑藥物治療史；合并血液、腫瘤和變態(tài)反應性等疾病；嚴重肝腎功能不全；不配合治療[7]。本研究經(jīng)過我院倫理委員會批準。獲取入組患兒近期隨訪資料(1年)，根據(jù)改良Ranking量表(modified Rankin Scale，mRS)評價患兒近期預后情況，分為預后良好組(mRS<3分)39例和預后不良組(mRS≥3分)13例[8]。

1.1.2儀器 全自動生化分析儀(型號AU5800)、流式細胞儀(型號Gallios)購自美國Beckman Coulter)。

1.2方法

1.2.1資料收集 收集患兒臨床基線資料，包括年齡、性別、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療方案等，其中臨床表現(xiàn)有癲癇發(fā)作、言語障礙、意識障礙、精神行為異常、運動障礙、認知障礙、自主神經(jīng)功能障礙(中樞性體溫、血壓、心率及通氣調(diào)節(jié)障礙)及局灶性中樞神經(jīng)功能障礙等。

1.2.2外周血免疫指標檢測 采集患兒空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min離心10 min分離血清，采用免疫比濁法、全自動生化分析儀檢測患兒血清免疫球蛋白IgA、IgG及IgM水平。采用流式細胞術(shù)檢測外周血T淋巴細胞亞群(CD3、CD4、CD8及CD4/CD8)水平。

2 結(jié)果

2.1自身免疫性腦炎患兒臨床特點 臨床表現(xiàn)及體征：精神行為異常44例(84.62%)，癲癇發(fā)作31例(59.62%)，局灶性神經(jīng)癥狀及體征25例(48.08%)，意識障礙20例(38.46%)，肢體運動障礙19例(36.54%)，睡眠障礙16例(30.77%)，自主神經(jīng)癥狀12例(23.08%)，語言障礙10例(19.23%)，記憶力下降7例(13.46%)，認知障礙3例(5.77%)；前驅(qū)癥狀：感染36例(69.23%)，其中病毒感染5例，細菌感染31例；發(fā)熱33例(63.46%)，嘔吐24例(46.15%)，頭痛22例(42.31%)，咳嗽12例(23.08%)，腹痛腹瀉8例(15.38%)，頭暈7例(13.46%)。基礎疾?。喊d癇5例(9.62%)，腦性癱瘓2例(3.85%)，頭部外傷史1例(1.92%)。發(fā)病特點：急性42例(80.77%)，亞急性10例(19.23%)。實驗室檢查：血紅蛋白降低12例(23.08%)，白細胞計數(shù)升高19例(36.54%)，C反應蛋白升高40例(76.92%)，腦脊液白細胞計數(shù)升高22例(42.31%)，腦脊液蛋白增高17例(32.69%)，腦脊液細胞學無明顯異常16例(30.77%)。影像學表現(xiàn)：頭部MRI顯示邊緣系統(tǒng)受累20例(38.46%)，其中一側(cè)邊緣系統(tǒng)受累11例(55.00%)，兩側(cè)邊緣系統(tǒng)受累9例(45.00%)；腦電圖異常34例(65.38%)。

2.2不同預后患兒臨床資料比較 兩組患兒年齡、意識障礙、認知障礙、入住PICU、入院mRS≥3分及病前免疫狀態(tài)資料差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組患兒性別、其他臨床表現(xiàn)及體征、發(fā)病特點、抗體陽性、抗體類型、實驗室檢查、影像學表現(xiàn)及治療方案資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床資料比較例(%)]Tab.1 Comparison of clinical data of children between two

2.3多因素Logistic回歸分析 將上述有統(tǒng)計學意義的因素進行多因素回歸分析，發(fā)現(xiàn)意識障礙(OR=1.430，95%CI：1.019～2.008)、入院mRS≥3分(OR=1.376，95%CI：1.013～1.868)及緩解期免疫狀況(OR=1.573，95%CI：1.123～2.204)均是患兒預后的獨立影響因素(P<0.05)，見表2。

表2 患兒預后的多因素Logistic回歸分析Tab.2 Multivariate Logistic regression analysis of children′s prognosis

2.4不同預后患兒免疫指標比較 預后不良組IgA、IgG及IgM水平增高更為顯著，均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；預后不良組CD3、CD4水平均低于預后良好組(P<0.05)，預后不良組以CD4降低和CD4/CD8比值降低更為顯著(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患兒免疫指標比較Tab.3 Comparison of immune indexes of children between two

2.5相關性分析 Pearson相關性分析結(jié)果顯示，外周血CD4/CD8水平與mRS評分呈負相關(r=-0.574，P<0.001)，而其他免疫指標與mRS評分無顯著相關性(P>0.05)，見圖1。

圖1 免疫指標與患兒mRS評分的相關性Fig.1 Correlation between immune indexes and mRS scores

3 討論

相較于成年患者，自身免疫性腦炎患兒臨床表現(xiàn)、抗體水平、治療方案及預后情況均存在較大差異[8]。本研究納入患兒臨床表現(xiàn)多為精神行為異常、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)癥狀及體征，可能是邊緣葉、顳葉、額葉等受損所致，且急性發(fā)病比例較高，常伴有前驅(qū)性感染，與既往報道結(jié)論相符[9]。提示臨床以精神行為異常、癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)癥狀及體征為突出表現(xiàn)的患兒需要警惕自身免疫性腦炎發(fā)生，同時需注意篩查和排除全身腫瘤和顱內(nèi)腫瘤。

自身免疫性腦炎患兒常會遺留神經(jīng)癥狀、精神行為異常、記憶力下降等，致殘、致死風險較高，因此分析其預后影響因素十分必要。Dong等[10]研究報道，患兒臨床癥狀及體征與預后關系密切。本研究顯示，意識障礙是影響患兒預后的獨立危險因素，原因可能為意識障礙患兒咳嗽反射減弱加大患兒感染風險，導致不良預后。因此，對于存在意識障礙的患兒應加強臨床護理，避免感染而加重病情。當患兒出現(xiàn)意識障礙、頻繁癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)、肢體運動障礙及中樞性通氣障礙時，需要入住PICU[11]。本研究預后不良患兒均入住PICU，且入院mRS≥3分也是預后獨立影響因素，提示病情嚴重患兒應給予多學科綜合治療，改善臨床癥狀。本研究初步隨訪資料顯示緩解期免疫功能異?；純撼０橛忻黠@的自主神經(jīng)癥狀或中樞性通氣障礙，可能引起此類患兒預后不良。但預后與其抗體類型無關，與既往報道結(jié)果不符[12]?？赡茉驗椋孩俦狙芯考{入患兒抗體類型較少；②部分患兒病例資料中缺少抗體檢測資料。急、慢性感染誘發(fā)的腦部實質(zhì)性T細胞浸潤是自身免疫性腦炎的主要病理學基礎，T淋巴細胞主要介導細胞免疫，其表面有大量特異性識別抗原，參與抗原識別、清除異體抗原等免疫反應[13]。CD3細胞的主要功能是傳遞抗原信息，激活早期免疫反應。CD4是調(diào)控免疫反應的關鍵細胞，可促進免疫細胞增殖、分化。CD8屬于細胞毒性T細胞，可特異性殺傷靶細胞，其功能與CD4細胞相反，CD4/CD8水平可動態(tài)反應機體免疫狀態(tài)。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，T細胞水平及數(shù)量在自身免疫性腦炎患者中下調(diào)[14]。本研究顯示，預后不良組CD3、CD4水平均低于預后良好組，且預后不良組以CD4水平降低和CD4/CD8比值降低更為顯著，提示細胞免疫與患兒預后有關。免疫球蛋白存在于人體血清和體液中，是B淋巴細胞產(chǎn)生的特異性抗體，可反映體液免疫功能[15]。本研究中預后良好組IgA、IgG及IgM水平均低于預后不良組，說明不良預后患兒的體液免疫處于亢進狀態(tài)，史肖鶴等[16]研究指出，自身免疫性腦炎患者出現(xiàn)體液免疫功能紊亂，可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)共同作用的結(jié)果，但具體影響機制尚未闡明，有待深入分析。相關性分析結(jié)果顯示，患兒外周血CD4/CD8水平與mRS評分呈負相關，進一步說明患兒細胞免疫狀態(tài)與其預后情況密切相關，CD4/CD8是患兒預后評估的潛在指標。但本研究屬于回顧性研究，且觀察病例數(shù)較少，后期將努力設計前瞻性、大樣本研究方案繼續(xù)探討上述免疫指標對自身免疫性腦炎患兒預后的具體評估作用。

綜上所述，意識障礙、入院mRS≥3分及緩解期免疫異常均是自身免疫性腦炎患兒預后的獨立影響因素，且外周血CD3、CD4水平顯著降低及IgA水平顯著增高與預后不良有關。