楊妍婷，鄒佼佼，魏 倩，馬雪梅，檀麗薇，史慧靜

(復旦大學公共衛(wèi)生學院婦幼與兒少衛(wèi)生教研室，上海 200032)

妊娠期間由于孕婦體內(nèi)激素水平的改變，身體生理性、結(jié)構性的變化及焦慮抑郁等情緒問題[1]，均可引起失眠、易醒、疲倦、睡眠時長縮短、入睡困難[2]和打鼾[3]等睡眠問題。妊娠期母親睡眠障礙可能是發(fā)生不良妊娠結(jié)局的危險因素，包括妊娠期糖尿病、先兆子癇[4]、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)[5]、低出生體重、死胎死產(chǎn)[6-7]等，但結(jié)論不一，極少有人研究其作用途徑或機制。正常成年人睡眠質(zhì)量差容易引起肝功能損害[8]，而在孕婦人群中，妊娠期肝功能異常的報告率在3.00%左右，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和膽汁酸等異常變化[9]，Ch′ng等于2002年研究發(fā)現(xiàn)肝功能異常的孕婦常因胎兒宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)、低出生體重等問題危及母嬰安全，早期診斷和治療可明顯改善其預后。因此，本研究以上海地區(qū)孕婦為研究對象，通過孕期追蹤隨訪并分析妊娠期睡眠質(zhì)量、肝功能與不良妊娠結(jié)局的關聯(lián)。

1研究對象與方法

1.1研究對象

本研究以上海市親子隊列中2016年4月開始在上海市浦東區(qū)、松江區(qū)的2家接產(chǎn)醫(yī)院首次建卡的孕婦為研究對象[10]，孕婦在孕12～16周到接產(chǎn)醫(yī)院首次辦理保健手冊時，通過基線問卷收集孕婦的社會人口學特征、身高、孕前體重及睡眠質(zhì)量等資料；孕32～36周時，通過隨訪問卷收集孕婦睡眠質(zhì)量的資料，接受調(diào)查的孕婦均知情同意。通過孕產(chǎn)檢查記錄獲取孕婦的肝功能指標、妊娠結(jié)局和新生兒出生信息。截止2017年6月，3 084名孕婦完整填寫孕早、晚期問卷，排除因轉(zhuǎn)院、身體狀況或其他原因中途退出及自然流產(chǎn)、治療性引產(chǎn)的孕婦，共獲得2 677名孕婦的完整妊娠結(jié)局指標。

1.2研究指標

1.2.1孕期睡眠質(zhì)量評價指標

本研究采用匹茲堡睡眠指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)量表[11]評價孕婦最近1個月的睡眠質(zhì)量，其中18個自評條目參與計分。該量表分為7個維度，包括主觀睡眠質(zhì)量(孕婦自評睡眠質(zhì)量)、睡眠潛伏期(從上床到入睡所需時間)、睡眠持續(xù)性(實際睡眠時長)、習慣性睡眠效率(實際睡眠時間占在床上時間的比例)、睡眠紊亂(睡眠過程中的負性事件)、幫助睡眠藥物的使用(孕期是否使用藥物幫助睡眠)和白天功能紊亂(因睡眠不佳對日常活動造成的影響)。每個維度按0～3級計分，累計7個維度的得分為PSQI總分，總分范圍0～21分，得分越高，睡眠質(zhì)量越差。PSQI總分大于5分的孕婦納入總體睡眠障礙組，各個維度得分大于1分代表該維度存在特定睡眠質(zhì)量問題，并納入相應睡眠質(zhì)量問題組，分別為主觀睡眠質(zhì)量差、睡眠潛伏期長、睡眠持續(xù)性短、習慣性睡眠效率差、睡眠紊亂、使用睡眠藥物和日間功能紊亂。

1.2.2肝功能指標

孕婦孕晚期肝功能指標通過孕產(chǎn)檢查記錄獲取，主要包括總膽紅素、堿性磷酸酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶、膽汁酸，方法為清晨采集空腹靜脈血,并采用自動生化分析儀檢測肝功能指標。

1.2.3不良妊娠結(jié)局指標

分娩相關情況、新生兒出生信息通過孕婦的孕產(chǎn)檢查記錄獲取，本研究以剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、低出生體重及巨大兒為不良妊娠結(jié)局指標。分娩孕周通過出生日期與產(chǎn)婦末次月經(jīng)第一天日期的差值計算所得，早產(chǎn)定義為分娩孕周小于37周。新生兒出生體重在出生后1小時內(nèi)由產(chǎn)科護士按照標準程序測量，低出生體重兒定義為出生體重<2 500g的活產(chǎn)新生兒；巨大兒定義為出生體重≥4 000g的活產(chǎn)新生兒。

1.2.4其他重要混雜因素

本研究在分析中也納入了一些重要的混雜因素，包括年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、生育史、文化程度、家庭平均年收入、孕期是否工作。BMI的計算公式為：體重(kg)/[身高(m)2]；按WHO推薦的中國人群BMI分類標準[12]，將研究對象分為體質(zhì)量過低(BMI<18.5kg/m2)、正常(BMI 18.5～23.9kg/m2)、超重(BMI 24.0～27.9kg/m2)和肥胖(BMI≥28kg/m2)共4組。

1.3統(tǒng)計學方法

采用Epi Data 3.0建立數(shù)據(jù)庫并進行資料錄入，使用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計學分析。使用二分類Logistic回歸模型，在控制孕婦年齡等相關混雜因素后，評價孕期睡眠質(zhì)量與不良妊娠結(jié)局之間的關聯(lián)。中介效應檢驗依據(jù)陳瑞等[13]提出的分析程序，采用Bootstrap法檢驗膽紅素水平在孕期睡眠質(zhì)量與妊娠結(jié)局間的中介作用，設置隨機抽樣5 000次，在95%可信區(qū)間下，取樣方法選擇偏差校正的非參數(shù)百分位法。

2結(jié)果

2.1研究對象的基本情況

本研究共納入3 084名孕婦，孕婦平均年齡為(30.44±4.13)歲，文化程度以大學及以上居多(43.94%)，家庭年收入以10～20萬居多(45.75%)，半數(shù)以上的孕婦懷孕后仍在工作(65.14%)，孕晚期睡眠障礙檢出率為64.66%，顯著高于孕早期睡眠障礙檢出率56.19%(χ2=46.185，P<0.01)。共獲得2 677名孕婦的完整妊娠結(jié)局指標，其中早產(chǎn)、低出生體重、巨大兒及剖宮產(chǎn)發(fā)生率分別為4.00%、2.24%、6.80%、53.12%，見表1。

2.2孕期睡眠質(zhì)量與不良妊娠結(jié)局的縱向關聯(lián)

以孕期PSQI總分及各維度界定的睡眠質(zhì)量問題為自變量，以各種不良妊娠結(jié)局為結(jié)局變量，在控制孕婦年齡、文化程度、家庭年收入、孕前BMI等混雜因素后，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，與孕晚期習慣性睡眠效率好的組相比，習慣性睡眠效率差的組早產(chǎn)及低出生體重的發(fā)生風險分別增加2.01倍(95%CI：1.25～3.25)和2.59倍(95%CI：1.34～5.00)，剖宮產(chǎn)及巨大兒的發(fā)生風險無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；各孕早期睡眠質(zhì)量問題組不良妊娠結(jié)局發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表1 孕產(chǎn)婦的基本特征[n(%)]

表2 不同孕期睡眠質(zhì)量對不良妊娠結(jié)局影響的多因素Logistic回歸分析結(jié)果[adjORs(95%CI)]

2.3孕晚期肝功能在孕晚期睡眠質(zhì)量與妊娠結(jié)局關聯(lián)中的中介作用

本研究在控制孕婦年齡、孕前BMI、生育史等混雜因素后，分析了孕晚期不同肝功能水平在孕晚期睡眠質(zhì)量與妊娠結(jié)局關聯(lián)中的中介作用，其中總膽紅素水平為中介因素，胎兒出生體重為因變量時，其中介效應(a×b)=-3.27(-6.80～-0.71)，表明膽紅素的中介效應顯著。此外，控制中介變量膽紅素后，直接效應(c′)=40.86(8.26～73.46)，表明孕晚期睡眠質(zhì)量對胎兒出生體重的影響顯著。由此說明孕晚期總膽紅素水平中介效應是部分中介，即孕晚期總膽紅素水平在孕晚期睡眠質(zhì)量與胎兒出生體重關系中起到部分中介的作用，見表3。本研究未發(fā)現(xiàn)其余孕晚期肝功能水平在睡眠質(zhì)量與妊娠結(jié)局間的關聯(lián)。

表3 孕晚期總膽紅素水平在孕晚期睡眠質(zhì)量與胎兒出生體重關聯(lián)中的中介作用[β(95%CI)]

3討論

3.1本研究的主要發(fā)現(xiàn)

通過對上海市親子隊列的3 084名孕產(chǎn)婦研究發(fā)現(xiàn)，孕早、晚期睡眠障礙檢出率較高，且孕晚期高于孕早期；孕晚期睡眠障礙是早產(chǎn)和低出生體重的危險因素，其中膽紅素在其中起到了部分中介作用。

3.2孕期睡眠障礙及其對早產(chǎn)和低出生體重的作用不容忽視

本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，孕早、晚期較高的睡眠障礙問題主要表現(xiàn)在孕婦的主觀睡眠質(zhì)量和對日間活動的影響兩方面，孕晚期睡眠障礙檢出率高于孕早期，提示居住在上海市的孕婦睡眠質(zhì)量問題普遍存在，這與其他研究結(jié)果一致[14]。妊娠末期由于孕婦體重的不斷增加，身體各器官受壓而使其功能發(fā)生改變,同時孕婦的神經(jīng)內(nèi)分泌也會發(fā)生變化，因此，與孕早期相比，孕晚期孕婦更容易出現(xiàn)睡眠問題。本研究也發(fā)現(xiàn)，孕晚期存在睡眠障礙(主要是習慣性睡眠效率差)的孕婦，早產(chǎn)及胎兒低出生體重的發(fā)生率上升，與以往研究結(jié)果基本一致[15]。Okun等于2011年研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)孕婦睡眠質(zhì)量差是早產(chǎn)的獨立危險因素，妊娠早、晚期PSQI每增加1分，發(fā)生早產(chǎn)的風險分別增加25.00%、18.00%；孕婦若存在睡眠障礙問題，其子代的出生體重將低于正常睡眠孕婦的子代[6]，均與本研究結(jié)果一致。長期的睡眠不良會刺激下丘腦—垂體—腎上腺軸，產(chǎn)生壓力應激和異常的免疫/炎癥反應，從而對妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響[16]。睡眠作為一種可干預的生活方式，應在孕產(chǎn)期保健服務工作中充分重視，特別是孕晚期，針對高危孕婦開展睡眠質(zhì)量的篩查工作，采取有效的干預措施，對于降低孕期睡眠障礙和早產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生具有重要意義。

3.3膽紅素在孕婦睡眠質(zhì)量與胎兒出生體重關聯(lián)中的中介作用的可能機制

孕期母親睡眠質(zhì)量對妊娠結(jié)局有重要作用，但缺乏對其作用途徑的相關研究。本研究首次將妊娠期睡眠質(zhì)量、肝功能與不良妊娠結(jié)局三者相結(jié)合進行分析，結(jié)果表明，孕晚期孕婦睡眠障礙通過降低孕婦總膽紅素水平從而降低胎兒出生體重，孕晚期睡眠質(zhì)量越差，總膽紅素水平越低，胎兒出生體重越低。肝臟是消化、儲存和分配營養(yǎng)物質(zhì)的重要器官，在代謝平衡中起了至關重要的作用，肝功能受損可能導致營養(yǎng)不良和發(fā)育遲緩。有研究表明膽紅素這一臨床上經(jīng)典的肝功能指標與嬰兒營養(yǎng)不良相關[17]，而Larsson等于2009年研究發(fā)現(xiàn)膽紅素可能與睡眠不規(guī)律導致的相關疾病的發(fā)生有關。因此，本研究認為孕婦睡眠障礙可能引起母體總膽紅素水平的異常，繼而導致母體營養(yǎng)不良，影響對胎兒的營養(yǎng)供應，致使子代低出生體重的發(fā)生。另一方面，膽紅素作為機體天然的抗氧化劑，具有清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化物形成等多種功能[18],可用于氧化應激狀態(tài)的評估。Mireles等于1999年研究發(fā)現(xiàn)膽紅素水平的降低會引起機體發(fā)生氧化應激反應，而氧化應激是自由基產(chǎn)生和抗氧化防御間的平衡失調(diào),可導致組織損傷，被認為是不良妊娠結(jié)局發(fā)病機制中的關鍵因素[19]。孕婦總膽紅素水平的異常降低，可能導致母體產(chǎn)生氧化應激反應，造成胎兒出生體重低等不良妊娠結(jié)局。

3.4本研究的優(yōu)缺點

本研究的優(yōu)點：與國內(nèi)同類研究相比，本研究樣本量較大，且采用前瞻性隊列研究，結(jié)果可靠，能夠較好地解釋因果關系。本研究的局限性：孕期睡眠質(zhì)量是通過孕婦主觀報告獲取，存在一定的偏倚，但研究采用的PSQI量指數(shù)量表在國內(nèi)的應用十分廣泛,已成為睡眠質(zhì)量調(diào)查研究中最常使用的量表之一[11]，具有良好的信度和效度。

3.5結(jié)論

孕晚期睡眠障礙檢出率高于孕早期，孕晚期睡眠障礙是早產(chǎn)及低出生體重發(fā)生的危險因素。孕晚期睡眠障礙通過降低孕婦孕晚期的總膽紅素水平繼而降低胎兒出生體重，建議孕期保健人員將睡眠咨詢作為常規(guī)產(chǎn)前檢查的一部分，針對存在睡眠障礙的孕婦，應及早對其睡眠問題進行干預，并重點關注肝功能指標的異常變化，必要時可與專科醫(yī)生對這些高危孕婦進行規(guī)范治療、管理，促進母嬰安全與優(yōu)生優(yōu)育。