蔣達(dá)成，劉建英

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2017級(jí)； b.第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，南昌 330006)

隨著生活水平的提高，糖尿病發(fā)病率也隨之提高,據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)報(bào)道,全世界約有3.82億例糖尿病患者[1]。糖尿病并發(fā)癥也給患者帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)和健康負(fù)擔(dān)。中國(guó)成人慢性腎臟疾病未標(biāo)化的發(fā)病率約為13.39%，女性患病率為14.41%，男性10.17%，60歲及以上老年人群患病率為19.25%，60歲以下人群為8.71%[2]。糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥，且隨著糖尿病患病率的顯著上升，糖尿病腎病已逐漸成為終末期腎病的主要病因[3]。有研究[4]表明，核因子E2相關(guān)因子2-Kelch-like ECH-associatedprotein1(Nrf2-Keap1)在2型糖尿病中起到重要作用。氧化應(yīng)激是腎臟疾病的主要致病和加重因子，Nrf2-Keap1系統(tǒng)被認(rèn)為是腎臟保護(hù)的治療靶點(diǎn)，核因子E2相關(guān)因子2(Nrf2)的激活通過(guò)保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷來(lái)防止腎臟疾病的進(jìn)展[5]。因此，Nrf2激活劑在將來(lái)可開(kāi)發(fā)成藥物用來(lái)預(yù)防腎臟疾病，但目前還沒(méi)有有效的藥物。本文就NRF2/Keap1信號(hào)通路在糖尿病腎臟疾病中的作用作一綜述。

1 Nrf2/Keap1信號(hào)通路

Nrf2是由7個(gè)功能結(jié)構(gòu)域(Neh1-7)組成的605個(gè)氨基酸轉(zhuǎn)錄因子，其中N端Neh2結(jié)構(gòu)域是抑制蛋白Keap1的結(jié)合位點(diǎn)，它在兩個(gè)地方與Keap1同源二聚體結(jié)合[6]。Neh1結(jié)構(gòu)域具有基本的亮氨酸拉鏈基序，允許Nrf2與ARE序列結(jié)合[7-8]。Keap1是一種由624個(gè)氨基酸組成的富含半胱氨酸的同源二聚體鋅脂蛋白，作為Cul3-Rbx E3泛素連接酶復(fù)合物的適配器，Keap1由6個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，Keap1通過(guò)其Kelch結(jié)構(gòu)域與Nrf2結(jié)構(gòu)域結(jié)合[9]。

抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的中心是Nrf2/keap1信號(hào)通路，它調(diào)節(jié)眾多抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并在造成損害之前處理和消除致癌物質(zhì)和毒素。Nrf2在非應(yīng)激狀態(tài)下被Nrf2特異的E3-泛素連接酶的亞基蛋白Keap1捕獲，并通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑降解。而在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，產(chǎn)生的親電分子與Keap1反應(yīng)，從而抑制Keap1與Nrf2的結(jié)合。逃離Keap1捕獲和降解的Nrf2會(huì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中[10-11]。Nrf2通過(guò)與其下游的識(shí)別序列結(jié)合而激活其靶基因的轉(zhuǎn)錄，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。

2 氧化應(yīng)激與糖尿病腎病

慢性腎臟疾病患者線粒體呼吸系統(tǒng)受損既是氧化應(yīng)激增強(qiáng)的結(jié)果，也是氧化應(yīng)激的原因。慢性腎臟疾病進(jìn)展到晚期與活性氧簇(ROS)的顯著增加有關(guān)，腎臟疾病發(fā)生和發(fā)展的主要加重因素是氧化應(yīng)激[12-14]。糖尿病腎病是導(dǎo)致慢性終末期腎病的主要原因之一。在糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展中起著關(guān)鍵作用之一的是氧化應(yīng)激和細(xì)胞功能的改變。血管緊張素Ⅱ可通過(guò)NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧，阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)可減少ROS的產(chǎn)生，延緩腎臟疾病的進(jìn)展，但是進(jìn)展仍然存在，因?yàn)橛卸鄠€(gè)ROS產(chǎn)生源的存在，如線粒體，故確定新的治療靶點(diǎn)在防止腎臟損害進(jìn)展中的重要性[15]?；A(chǔ)研究[16]表明，硫化氫可以降低ROS上調(diào)SIRT1，抑制糖尿病腎病大鼠氧化應(yīng)激，從而對(duì)糖尿病腎病起保護(hù)作用。MOU等[17]研究表明，在糖尿病小鼠模型中口服可五味子乙素可減輕由高血糖引起的腎損傷，并且五味子乙素對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用與抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激有關(guān)。

3 Nrf2/Keap1與糖尿病腎病

Nrf2對(duì)很多疾病的發(fā)展具有保護(hù)作用。在臨床試驗(yàn)中，Nrf2的激活通過(guò)增強(qiáng)呼吸道疾病、鐮狀細(xì)胞病、糖尿病、內(nèi)毒素壞死等動(dòng)物模型的抗炎和抗氧化應(yīng)激反應(yīng)而發(fā)揮作用[18-20]。近年來(lái)。越來(lái)越多的研究[21-22]證明，Nrf2/Keap1系統(tǒng)在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中起到保護(hù)作用。天然物質(zhì)具有抗氧化和抗炎活性，全草、植物或種子及其有效成分通過(guò)激活Nrf2/Keap1通路，減輕氧化應(yīng)激所致的腎損傷，增強(qiáng)抗氧化系統(tǒng)，減輕炎癥過(guò)程和纖維化[23]，以完成對(duì)糖尿病腎病的治療作用。

青藤堿是Nrf2信號(hào)的激活劑，能夠顯著提高Nrf2蛋白水平、Nrf2核轉(zhuǎn)位、Nrf2轉(zhuǎn)錄能力及下游蛋白表達(dá)，青藤堿可治療腎病小鼠，能減輕腎臟損傷和炎癥反應(yīng)，平衡腎組織氧化應(yīng)激，改善病理蛋白表達(dá)，并具有Nrf2依賴性[24]。菊脂酸是一種良好抗氧化和抗炎作用的天然產(chǎn)物，實(shí)驗(yàn)中證明菊脂酸可通過(guò)激活Nrf2和減弱ROS來(lái)抑制甲氨喋呤所致的急性腎損傷，防止腎組織學(xué)改變，改善腎功能指標(biāo)，增強(qiáng)抗氧化能力[25]。Nrf2在預(yù)防腎臟疾病進(jìn)展中的作用已經(jīng)通過(guò)使用Nrf2激活劑CDDO-咪唑的藥理學(xué)方法在嚙齒動(dòng)物中得到了證實(shí)[26]。

C66是一種新型的姜黃素類似物，具有很高的生物利用度，可以改善小鼠的糖尿病腎病。WU等[27]研究發(fā)現(xiàn),C66通過(guò)增加miR-200A和抑制miR-21，從而提高Nrf2功能，從而改善糖尿病腎病。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的Nrf2基因敲除小鼠及其野生型小鼠在20周后出現(xiàn)了明顯的腎臟氧化損傷、炎癥、細(xì)胞凋亡、纖維化、蛋白尿等，而丁酸鈉治療后能夠抑制組蛋白去乙酰化酶活性，增加Nrf2及其下游靶基因血紅素加氧酶1和NADPH1的表達(dá)來(lái)改善糖尿病腎病[28]。綠原酸是一種廣泛存在于咖啡飲品、水果和蔬菜中的多酚類物質(zhì)，具有免疫保護(hù)、抗氧化和抗炎作用，有研究通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明綠原酸增加了Nrf2的核轉(zhuǎn)位和血紅氧合酶1的表達(dá)，對(duì)糖尿病腎病起保護(hù)作用，能夠預(yù)防糖尿病腎病[29]。

表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯(EGCG)是綠茶中含量最豐富、最有效的兒茶素，已有報(bào)道可用于治療糖尿病腎病。EGCG被認(rèn)為是Nrf2的有效激活劑，在糖尿病氧化應(yīng)激的細(xì)胞防御和糖尿病腎病的預(yù)防中起著關(guān)鍵作用,Nrf2在EGCG對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)中起著關(guān)鍵作用;EGCG對(duì)Keap1蛋白的失活可能介導(dǎo)了EGCG激活NRF2的功能[30]。

4 展望

Nrf2/Keap1信號(hào)通路是機(jī)體抗氧化應(yīng)激的重要機(jī)制之一。近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)證明Nrf2/Keap1系統(tǒng)對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用。未來(lái)需要更多的證據(jù)、臨床實(shí)驗(yàn)以及研發(fā)設(shè)計(jì)Nrf2激活劑藥物來(lái)進(jìn)一步證實(shí)Nrf2對(duì)糖尿病腎病的保護(hù)作用，從而為糖尿病腎病的防治提供新的依據(jù)。